C9orf72- derived proline:arginine poly-dipeptides disturb cytoskeletal architecture
C9orf72- derived proline:arginine poly-dipeptides disturb cytoskeletal architecture
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C9orf72 衍生的脯氨酸：精氨酸聚二肽扰乱细胞骨架结构
DOI：
10.1101/2020.10.14.338566
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Tomo Shiota
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
藤井 敬之;山﨑 亮;宮地 佑希野;飯沼 今日子; Eun-Jae Lee;Kwang-Kuk Kim;吉良 潤一;Tomo Shiota
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一种由运动神经元变性引起的不可逆性神经退行性疾病，细胞骨架不稳定被认为与神经退行性病变有关。C9 orf 72的六核苷酸重复扩增是家族性ALS最常见的原因之一，产生毒性脯氨酸：精氨酸（PR）聚二肽。PR聚二肽结合低复杂性序列的聚合形式和细胞内斑点，从而改变中间丝（IF）。然而，PR聚二肽如何影响细胞骨架，包括IF，微管和肌动蛋白丝，仍然是未知的。在这里，我们进行了合成PR聚二肽处理哺乳动物细胞，并研究它如何影响细胞骨架和细胞行为的形态。我们观察到PR多肽处理诱导核周波形蛋白束降解和β-微管蛋白网络解离。PR多聚二肽还通过激活ERM（ezrin/radixin/moesin）蛋白导致肌动蛋白丝向细胞轮廓的改变和皮质肌动蛋白丝的强度。此外，我们发现PR聚二肽促进桩蛋白的磷酸化和粘着斑上粘着斑蛋白的募集，这导致粘着斑的成熟。最后，我们评估了PR聚二肽对力学性能和应力响应的影响。有趣的是，PR聚二肽的治疗增加了细胞表面的弹性，导致对周期性拉伸的适应不良反应。这些结果表明，PR聚二肽引起机械敏感的结构重组和破坏细胞骨架结构。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an irreversible neurodegenerative disease caused by the degeneration of motor neurons, and cytoskeletal instability is considered to be involved in neurodegeneration. A hexanucleotide repeat expansion of theC9orf72, one of the most common causes of familial ALS, produces toxic proline:arginine (PR) poly-dipeptides. PR poly-dipeptides binds polymeric forms of low complexity sequences and intracellular puncta, thereby altering intermediate filaments (IFs). However, how PR poly-dipeptides affect the cytoskeleton, including IFs, microtubules and actin filaments, remains unknown. Here we performed a synthetic PR poly-dipeptide treatment on mammalian cells and investigated how it affects morphology of cytoskeleton and cell behaviors. We observed that PR poly-dipeptide treatment induce the degradation of vimentin bundles at perinucleus and dissociation of β-tubulin network. PR poly-dipeptides also lead to alteration of actin filaments toward to cell contours and strength cortical actin filaments via activation of ERM (ezrin/radixin/moesin) proteins. In addition, we found that PR poly-dipeptides promote phosphorylation of paxillin and recruitment of vinculin on focal adhesions, which lead to maturation of focal adhesions. Finally, we evaluated the effects of PR poly-dipeptides on mechanical property and stress response. Interestingly, treatment of PR poly-dipeptides increased the elasticity of the cell surface, leading to maladaptive response to cyclic stretch. These results suggest that PR poly-dipeptides cause mechanically sensitive structural reorganization and disrupt the cytoskeleton architecture.
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DOI：
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
作者：
Osada H;Murata K;Masumoto H;Yoshito Yamashiro
通讯作者：
Yoshito Yamashiro
影响因子：
16.6
作者：
Ikawa K;Sugimura K
通讯作者：
Sugimura K
DOI：
--
发表时间：
1989
期刊：
Brain : a journal of neurology
影响因子：
--
作者：
P. Leigh;A. Dodson;Michael Swash;J. Brion;Brian H. Anderton
通讯作者：
Brian H. Anderton
影响因子：
16.2
作者：
DeJesus-Hernandez M;Mackenzie IR;Boeve BF;Boxer AL;Baker M;Rutherford NJ;Nicholson AM;Finch NA;Flynn H;Adamson J;Kouri N;Wojtas A;Sengdy P;Hsiung GY;Karydas A;Seeley WW;Josephs KA;Coppola G;Geschwind DH;Wszolek ZK;Feldman H;Knopman DS;Petersen RC;Miller BL;Dickson DW;Boylan KB;Graff-Radford NR;Rademakers R
通讯作者：
Rademakers R
大鼠大脑皮层神经元中间丝的发育调节稳定
影响因子：
2.5
作者：
B. Giasson;W. Mushynski
通讯作者：
W. Mushynski