Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing.
Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing.
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DOI：
10.1084/jem.192.8.1197
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发表时间：
2000-10-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gronert K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Serhan CN;Clish CB;Brannon J;Colgan SP;Chiang N;Gronert K
阿司匹林治疗抑制前列腺素的生物合成，而不直接作用于脂氧合酶，但通过环氧合酶2（考克斯-2）的乙酰化，它导致生物活性脂氧素（LX）差向异构体在碳15（15-epi-LX，也称为阿司匹林触发的LX [ATL]）。在这里，我们报告了ω-3多不饱和脂肪酸和阿司匹林（阿萨）治疗小鼠的炎性渗出物产生了一系列新的生物活性脂质信号。用阿萨处理的考克斯-2上调的人内皮细胞将C20：5 ω-3转化为18 R-羟基二十碳五烯酸（HEPE）和15 R-HEPE。每一种都被多形核白细胞用来产生不同类别的新型含三羟基介质，包括5系列15 R-LX 5和5，12，18 R-triHEPE。这些新化合物被证明是体内人多形核白细胞跨内皮迁移和浸润的有效抑制剂（ATL类似物> 5，12，18 R-triHEPE> 18 R-HEPE）。对乙酰氨基酚和吲哚美辛还允许用重组考克斯-2以及作用于血液细胞的其它脂肪酸的ω-5和ω-9氧合生成18 R-HEPE和15 R-HEPE。这些发现为通过影响微炎症的考克斯-2-非甾体类药物依赖性氧化和细胞-细胞相互作用产生生物活性脂质介质阵列建立了新的跨细胞途径。这些和相关化合物的产生为ω-3膳食补充剂的治疗益处提供了一种新的机制，这在炎症、肿瘤和血管疾病中可能是重要的。
Aspirin therapy inhibits prostaglandin biosynthesis without directly acting on lipoxygenases, yet via acetylation of cyclooxygenase 2 (COX-2) it leads to bioactive lipoxins (LXs) epimeric at carbon 15 (15-epi-LX, also termed aspirin-triggered LX [ATL]). Here, we report that inflammatory exudates from mice treated with ω-3 polyunsaturated fatty acid and aspirin (ASA) generate a novel array of bioactive lipid signals. Human endothelial cells with upregulated COX-2 treated with ASA converted C20:5 ω-3 to 18R-hydroxyeicosapentaenoic acid (HEPE) and 15R-HEPE. Each was used by polymorphonuclear leukocytes to generate separate classes of novel trihydroxy-containing mediators, including 5-series 15R-LX5 and 5,12,18R-triHEPE. These new compounds proved to be potent inhibitors of human polymorphonuclear leukocyte transendothelial migration and infiltration in vivo (ATL analogue > 5,12,18R-triHEPE > 18R-HEPE). Acetaminophen and indomethacin also permitted 18R-HEPE and 15R-HEPE generation with recombinant COX-2 as well as ω-5 and ω-9 oxygenations of other fatty acids that act on hematologic cells. These findings establish new transcellular routes for producing arrays of bioactive lipid mediators via COX-2–nonsteroidal antiinflammatory drug–dependent oxygenations and cell–cell interactions that impact microinflammation. The generation of these and related compounds provides a novel mechanism(s) for the therapeutic benefits of ω-3 dietary supplementation, which may be important in inflammation, neoplasia, and vascular diseases.
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