SF2312 is a natural phosphonate inhibitor of enolase.
SF2312 is a natural phosphonate inhibitor of enolase.
复制标题
DOI：
10.1038/nchembio.2195
复制
发表时间：
2016-12
影响因子：
14.8
通讯作者：
Muller FL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Leonard PG;Satani N;Maxwell D;Lin YH;Hammoudi N;Peng Z;Pisaneschi F;Link TM;Lee GR 4th;Sun D;Prasad BAB;Di Francesco ME;Czako B;Asara JM;Wang YA;Bornmann W;DePinho RA;Muller FL
尽管在大多数生命形式中对能量产生至关重要，但很少有微生物抗生素特异性抑制糖酵解。为了开发用于治疗具有烯醇化酶1缺失的癌症的糖酵解酶烯醇化酶2的特异性抑制剂，我们将合成的工具化合物抑制剂膦酰乙酰异羟肟酸酯（PhAH）建模为人ENO 2的活性位点。一个环稳定的类似物的PhAH，与异羟肟氮连接的α-碳的乙烯桥，预测增加结合亲和力，通过稳定的抑制剂在结合构象。出乎意料的是，基于结构的搜索显示，我们假设的骨架稳定的PhAH与SF 2312具有很强的相似性，SF 2312是由放线菌小单孢菌产生的未知作用模式的膦酸酯抗生素，其在厌氧条件下具有活性。在这里，我们提出了多条证据，包括一个新的X射线结构，SF 2312是一个非常有效的，低nM的烯醇化酶抑制剂。
Despite being critical for energy generation in most forms of life, few if any microbial antibiotics specifically inhibit glycolysis. To develop a specific inhibitor of the glycolytic enzyme Enolase 2 for the treatment of cancers with deletion of Enolase 1, we modeled the synthetic tool compound inhibitor, Phosphonoacetohydroxamate (PhAH) into the active site of human ENO2. A ring-stabilized analogue of PhAH, with the hydroxamic nitrogen linked to the alpha-carbon by an ethylene bridge, was predicted to increase binding affinity by stabilizing the inhibitor in a bound conformation. Unexpectedly, a structure based search revealed that our hypothesized back-bone-stabilized PhAH bears strong similarity to SF2312, a phosphonate antibiotic of unknown mode of action produced by the actinomycete Micromonospora, which is active under anaerobic conditions. Here, we present multiple lines of evidence, including a novel X-ray structure, that SF2312 is a highly potent, low nM inhibitor of Enolase.
登录
查看更多内容
影响因子：
--
作者：
Duncan CG;Killela PJ;Payne CA;Lampson B;Chen WC;Liu J;Solomon D;Waldman T;Towers AJ;Gregory SG;McDonald KL;McLendon RE;Bigner DD;Yan H
通讯作者：
Yan H
影响因子：
2.9
作者：
ANDERSON, VE;WEISS, PM;CLELAND, WW
通讯作者：
CLELAND, WW
影响因子：
5.4
作者：
Navarro, Marcos V. de A. S.;Dias, Sandra M. Gomes;Rigden, Daniel J.
通讯作者：
Rigden, Daniel J.
影响因子：
2.9
作者：
POYNER, RR;REED, GH
通讯作者：
REED, GH
影响因子：
1.6
作者：
Lee, Jonas;Kim, Sung-Hou
通讯作者：
Kim, Sung-Hou