Analysis of the putative tumor suppressor gene cdkn2ab in pigment cells and melanoma of Xiphophorus and medaka.
Analysis of the putative tumor suppressor gene cdkn2ab in pigment cells and melanoma of Xiphophorus and medaka.
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DOI：
10.1111/pcmr.12729
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发表时间：
2019-03
影响因子：
4.3
通讯作者：
Schartl M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Regneri J;Klotz B;Wilde B;Kottler VA;Hausmann M;Kneitz S;Regensburger M;Maurus K;Götz R;Lu Y;Walter RB;Herpin A;Schartl M
在人类中，CDKN2A基因座编码两个转录本，INK4A和ARF。突变或表观遗传改变导致其中一个失活是恶性黑色素瘤的常见特征，也是黑色素瘤形成最相关的切入点之一。为了分析CDKN2A的鱼类同源基因cdkn2ab是否与人类的同类基因具有相似的功能，我们研究了它在人类黑色素瘤的鱼类模型中的作用。cdkn2ab在xiphohorus黑色素瘤细胞系中的过度表达导致增殖减少并诱导衰老样表型，表明其具有类似于哺乳动物的黑色素瘤抑制功能。在medaka中共表达转mitfa:xmrk黑色素瘤诱导基因的xiphohorus cdkn2ab可完全抑制黑色素瘤的发展，而CRISPR/Cas9敲除cdkn2ab可强烈促进肿瘤的生长。总之，这提供了cdkn2ab在鱼类黑色素瘤模型中作为有效肿瘤抑制基因的第一个功能证据。
In humans the CDKN2A locus encodes two transcripts, INK4A and ARF. Inactivation of either one by mutations or epigenetic changes is a frequent signature of malignant melanoma and one of the most relevant entry points for melanomagenesis. To analyze whether cdkn2ab, the fish ortholog of CDKN2A, has a similar function as its human counterpart, we studied its action in fish models for human melanoma. Overexpression of cdkn2ab in a Xiphophorus melanoma cell line led to decreased proliferation and induction of a senescence-like phenotype, indicating a melanoma-suppressive function analogous to mammals. Coexpression of Xiphophorus cdkn2ab in medaka transgenic for the mitfa:xmrk melanoma inducing gene resulted in full suppression of melanoma development, whereas CRISPR/Cas9 knock-out of cdkn2ab resulted in strongly enhanced tumor growth. In summary, this provides the first functional evidence that cdkn2ab acts as a potent tumor suppressor gene in fish melanoma models.
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