Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3.
Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3.
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DOI：
10.1021/jm401094t
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发表时间：
2013-10-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Gelbard HA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goodfellow VS;Loweth CJ;Ravula SB;Wiemann T;Nguyen T;Xu Y;Todd DE;Sheppard D;Pollack S;Polesskaya O;Marker DF;Dewhurst S;Gelbard HA
抑制混合谱系激酶3(MLK3)是治疗帕金森病和HIV-1相关神经认知障碍(HAND)的潜在策略，需要一种能够达到显著脑浓度水平的抑制剂。我们在这里报告URMC-099(1)是一种口服生物利用度(F=41%)、有效(IC50=14 nM)的MLK3抑制剂，在小鼠PK模型中具有良好的脑暴露，并且对关键的人类细胞色素P450酶或HERG通道的干扰最小。抑制脂多糖诱导的小胶质细胞肿瘤坏死因子α的释放，抑制HIV-1TAT诱导的人单核细胞释放细胞因子，以及抑制注射TAT的小鼠脑内磷酸化JNK的上调。化合物1可能通过抑制包括MLK3和LRRK2(IC50=11 nM)在内的多种激酶通路在手部临床前模型中发挥作用。我们比较了1和CEP-1347(2)的激酶特异性和血脑屏障穿透性。化合物1具有良好的耐受性，在手部模型中具有良好的体内活性，正在进行进一步开发的研究。
Inhibition of mixed lineage kinase 3 (MLK3) is a potential strategy for treatment of Parkinson’s Disease and HIV-1 Associated Neurocognitive Disorders (HAND), requiring an inhibitor that can achieve significant brain concentration levels. We report here URMC-099 (1) an orally bioavailable (F = 41%), potent (IC50 = 14 nM) MLK3 inhibitor with excellent brain exposure in mouse PK models and minimal interference with key human CYP450 enzymes or hERG channels. The compound inhibits LPS-induced TNFα release in microglial cells, HIV-1 Tat-induced release of cytokines in human monocytes, and up-regulation of phospho-JNK in Tat-injected brains of mice. Compound 1 likely functions in HAND preclinical models by inhibiting multiple kinase pathways, including MLK3 and LRRK2 (IC50 = 11 nM). We compare the kinase specificity and BBB penetration of 1 with CEP-1347 (2). Compound 1 is well tolerated, with excellent in vivo activity in HAND models, and is under investigation for further development.
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影响因子：
2.1
作者：
Grunwald, Michael R.;Levis, Mark J.
通讯作者：
Levis, Mark J.
DOI：
10.1523/jneurosci.5473-10.2011
发表时间：
2011-03-02
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Dash PK;Gorantla S;Gendelman HE;Knibbe J;Casale GP;Makarov E;Epstein AA;Gelbard HA;Boska MD;Poluektova LY
通讯作者：
Poluektova LY
影响因子：
4.4
作者：
Falsig, J;Pörzgen, P;Leist, M
通讯作者：
Leist, M
DOI：
10.1038/nrd2999
发表时间：
2009-11
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
CEP-1347在神经辅助模型中的神经保护活性。
DOI：
10.4049/jimmunol.0902962
发表时间：
2010-01-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Eggert D;Dash PK;Gorantla S;Dou H;Schifitto G;Maggirwar SB;Dewhurst S;Poluektova L;Gelbard HA;Gendelman HE
通讯作者：
Gendelman HE