Determinants of buildup of the toxic dopamine metabolite DOPAL in Parkinson's disease.
Determinants of buildup of the toxic dopamine metabolite DOPAL in Parkinson's disease.
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帕金森病中有毒多巴胺代谢物 DOPAL 积累的决定因素。
DOI：
10.1111/jnc.12345
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发表时间：
2013-09
影响因子：
4.7
通讯作者：
Sharabi Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goldstein DS;Sullivan P;Holmes C;Miller GW;Alter S;Strong R;Mash DC;Kopin IJ;Sharabi Y
多巴胺（DA）的神经元内代谢开始于有毒的3，4-二羟基苯乙醛（DOPAL）的产生。根据“儿茶酚醛假说”，DOPAL破坏黑质纹状体DA末端，并导致帕金森病（PD）特征性的深度壳核DA缺乏。我们测试了使用壳核组织儿茶酚的死后模式的可行性，以检查2型囊泡单胺转运蛋白（VMAT 2）和醛脱氢酶（ALDH）的活动改变的贡献增加DOPAL水平发现在PD。从理论上讲，DA：DOPA浓度比表示囊泡摄取，3，4-二羟基苯乙酸：DOPAL比表示ALDH活性。我们在具有非常低的囊泡摄取（VMAT 2-Lo）或具有编码ALDH 1A 1和ALDH 2的基因敲除（ALDH 1A 1，2 KO）的转基因小鼠中验证了这些指数，将这些指数应用于PD壳核，并估计了PD中囊泡摄取和ALDH活性的百分比降低。VMAT 2-Lo小鼠具有显著降低的DA：DOPA（50对1377，p < 0.0001），并且ALDH 1A 1，2 KO小鼠具有降低的3，4-二羟基苯乙酸：DOPAL（1.0对11.2，p < 0.0001）。在PD壳核中，囊泡摄取估计减少了89%，ALDH活性减少了70%。PD壳核中升高的DOPAL水平反映了胞质DA的囊泡摄取减少和ALDH对DOPAL解毒减少的组合。
Intra-neuronal metabolism of dopamine (DA) begins with production of 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL), which is toxic. According to the ‘catecholaldehyde hypothesis,’ DOPAL destroys nigrostriatal DA terminals and contributes to the profound putamen DA deficiency that characterizes Parkinson’s disease (PD). We tested the feasibility of using post-mortem patterns of putamen tissue catechols to examine contributions of altered activities of the type 2 vesicular monoamine transporter (VMAT2) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) to the increased DOPAL levels found in PD. Theoretically, the DA : DOPA concentration ratio indicates vesicular uptake, and the 3,4-dihydroxyphenylacetic acid : DOPAL ratio indicates ALDH activity. We validated these indices in transgenic mice with very low vesicular uptake (VMAT2-Lo) or with knockouts of the genes encoding ALDH1A1 and ALDH2 (ALDH1A1,2 KO), applied these indices in PD putamen, and estimated the percent decreases in vesicular uptake and ALDH activity in PD. VMAT2-Lo mice had markedly decreased DA:DOPA (50 vs. 1377, p < 0.0001), and ALDH1A1,2 KO mice had decreased 3,4-dihydroxyphenylacetic acid:DOPAL (1.0 vs. 11.2, p < 0.0001). In PD putamen, vesicular uptake was estimated to be decreased by 89% and ALDH activity by 70%. Elevated DOPAL levels in PD putamen reflect a combination of decreased vesicular uptake of cytosolic DA and decreased DOPAL detoxification by ALDH.
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影响因子：
6.1
作者：
Galter, D;Buervenich, S;Olson, L
通讯作者：
Olson, L
DOI：
10.1016/s0169-328x(01)00120-6
发表时间：
2001-09-10
期刊：
MOLECULAR BRAIN RESEARCH
影响因子：
--
作者：
Li, SW;Lin, TS;Burke, WJ
通讯作者：
Burke, WJ
影响因子：
3.4
作者：
Burke, WJ;Li, SW;Zahm, DS
通讯作者：
Zahm, DS
DOI：
10.1073/pnas.88.7.2721
发表时间：
1991-04-01
影响因子：
11.1
作者：
GJEDDE, A;REITH, J;KUWABARA, H
通讯作者：
KUWABARA, H
影响因子：
--
作者：
DelleDonne, Anthony;Klos, Kevin J.;Dickson, Dennis W.
通讯作者：
Dickson, Dennis W.