ERCC6L2 promotes DNA orientation-specific recombination in mammalian cells.
ERCC6L2 promotes DNA orientation-specific recombination in mammalian cells.
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ERCC6L2 促进哺乳动物细胞中 DNA 方向特异性重组
DOI：
10.1038/s41422-020-0328-3
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发表时间：
2020-09
期刊：
影响因子：
44.1
通讯作者：
Meng FL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu X;Liu T;Shang Y;Dai P;Zhang W;Lee BJ;Huang M;Yang D;Wu Q;Liu LD;Zheng X;Zhou BO;Dong J;Yeap LS;Hu J;Xiao T;Zha S;Casellas R;Liu XS;Meng FL
在哺乳动物细胞中，程序性DNA重组主要以定向方式发生。虽然随机DNA断裂通常通过删除和倒置两种方式修复，但免疫球蛋白重链基因的V(D)J和类开关重组（CSR）绝大多数删除中间序列以产生有效的重排。在淋巴细胞中是什么因素导致染色质断裂导致CSR缺失尚不清楚。结合CRISPR敲除和化学扰动筛选，我们在这里确定了snf2家族解旋酶样ERCC6L2作为一个这样的因素。我们发现ERCC6L2促进双链断裂末端连接并促进小鼠的最佳CSR。在细胞水平上，ERCC6L2通过其c端结构域快速参与DNA修复。在机制上，ERCC6L2与其他末端连接因子相互作用，并在V(D)J重组中与XLF末端连接因子在功能上起冗余作用。引人注目的是，ERCC6L2在CSR过程中控制断裂端定向连接，这依赖于它的解旋酶活性。因此，ERCC6L2通过远距离断裂的定向修复促进程序化重组。
Programmed DNA recombination in mammalian cells occurs predominantly in a directional manner. While random DNA breaks are typically repaired both by deletion and by inversion at approximately equal proportions, V(D)J and class switch recombination (CSR) of immunoglobulin heavy chain gene overwhelmingly delete intervening sequences to yield productive rearrangement. What factors channel chromatin breaks to deletional CSR in lymphocytes is unknown. Integrating CRISPR knockout and chemical perturbation screening we here identify the Snf2-family helicase-like ERCC6L2 as one such factor. We show that ERCC6L2 promotes double-strand break end-joining and facilitates optimal CSR in mice. At the cellular levels, ERCC6L2 rapidly engages in DNA repair through its C-terminal domains. Mechanistically, ERCC6L2 interacts with other end-joining factors and plays a functionally redundant role with the XLF end-joining factor in V(D)J recombination. Strikingly, ERCC6L2 controls orientation-specific joining of broken ends during CSR, which relies on its helicase activity. Thus, ERCC6L2 facilitates programmed recombination through directional repair of distant breaks.
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