Loss of Integrin α9β1 on Tumor Keratinocytes Enhances the Stromal Vasculature and Growth of Cutaneous Tumors.
Loss of Integrin α9β1 on Tumor Keratinocytes Enhances the Stromal Vasculature and Growth of Cutaneous Tumors.
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肿瘤角质形成细胞上整合素α-9-β-1的缺失促进了皮肤肿瘤间质血管的形成和生长。
DOI：
10.1016/j.jid.2021.11.020
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发表时间：
2022-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Van De Water L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Varney SD;Wu L;Longmate WM;DiPersio CM;Van De Water L
血管生成是肿瘤进展的关键，整合素在肿瘤血管生成中的功能是复杂的。在这里，我们报告了表皮肿瘤细胞中整合素α9β1表达的缺失对于维持持续的间质血管密度至关重要。与缺乏α9β1的相同细胞相比，转化的小鼠角质形成细胞中α9的强制表达显著降低了体内同种异体移植肿瘤中的血管密度。此外，α9 mRNA表达在小鼠和人表皮肿瘤中显著降低，α9β1依赖性基因调控也是如此。肿瘤细胞α9β1的丢失通过至少两种机制发生：（1）人类肿瘤中ITGA 9基因拷贝数丢失，以及（2）小鼠和人类肿瘤中的表观遗传沉默。重要的是，我们发现Itga 9的表观遗传沉默的逆转恢复了小鼠角质形成细胞中α9的表达，并且没有ITGA 9拷贝数丢失的人类肿瘤增加了启动子甲基化。我们的数据表明，对于表皮肿瘤发生，肿瘤细胞必须通过缺失和/或表观遗传沉默抑制α9β1的表达来避免α9β1的肿瘤和血管生成抑制作用，从而促进基质发育和肿瘤生长。
Angiogenesis is critical to tumor progression and the function of integrins in tumor angiogenesis is complex. Here we report that loss of integrin α9β1 expression from epidermal tumor cells is critical to maintain persistent stromal vessel density. Forced expression of α9 in transformed mouse keratinocytes dramatically reduces vessel density in allograft tumors, in vivo, compared to the same cells lacking α9β1. Moreover, α9 mRNA expression is dramatically reduced in mouse and human epidermal tumors as is α9β1-dependent gene regulation. Loss of tumor cell α9β1 occurs through at least two mechanisms: (1) ITGA9 gene copy number loss in human tumors, and (2) epigenetic silencing in mouse and human tumors. Importantly, we show that reversal of epigenetic silencing of Itga9 restores α9 expression in mouse keratinocytes, and that human tumors without ITGA9 copy number loss have increased promoter methylation. Our data suggest that for epidermal tumorigenesis to occur, tumor cells must avoid the tumor and angiogenic suppressive effects of α9β1 by repressing its expression through deletion and/or epigenetic silencing, thereby promoting stromal development and tumor growth.
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影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
5.8
作者：
Liberzon, Arthur;Subramanian, Aravind;Mesirov, Jill P.
通讯作者：
Mesirov, Jill P.
影响因子：
11.8
作者：
Bazigou, Eleni;Xie, Sherry;Chen, Chun;Weston, Anne;Miura, Naoyuki;Sorokin, Lydia;Adams, Ralf;Muro, Andres F.;Sheppard, Dean;Makinen, Taija
通讯作者：
Makinen, Taija
影响因子：
14.9
作者：
Colaprico A;Silva TC;Olsen C;Garofano L;Cava C;Garolini D;Sabedot TS;Malta TM;Pagnotta SM;Castiglioni I;Ceccarelli M;Bontempi G;Noushmehr H
通讯作者：
Noushmehr H
DOI：
10.1083/jcb.107.6.2757
发表时间：
1988-12
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Mackie EJ;Halfter W;Liverani D
通讯作者：
Liverani D