ATGL-catalyzed lipolysis regulates SIRT1 to control PGC-1α/PPAR-α signaling.
ATGL-catalyzed lipolysis regulates SIRT1 to control PGC-1α/PPAR-α signaling.
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作者：
Khan SA;Sathyanarayan A;Mashek MT;Ong KT;Wollaston-Hayden EE;Mashek DG
Sirtuin 1（SIRT 1）是一种NAD+依赖性蛋白质脱乙酰酶，调节多种靶蛋白，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ共激活因子-1 α（PGC-1α），PGC-1α是一种转录共调节因子，在脱乙酰化反应中与多种转录因子结合，促进线粒体生物合成和氧化代谢。我们的实验室和其他实验室已经表明，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）增加核受体PPAR-α（PGC-1α结合伴侣）的活性，以促进脂肪酸氧化。脂肪酸结合并激活PPAR-α;因此，推测来源于ATGL催化的脂解的脂肪酸充当PPAR-α配体。我们提供了一种将ATGL与PPAR-α信号联系起来的替代机制。我们发现SIRT 1去乙酰化酶活性受ATGL的正向调节，从而促进PGC-1α信号传导。此外，ATGL介导β-肾上腺素能信号传导对SIRT 1活性以及PGC-1α和PPAR-α靶基因表达的影响，与NAD+的变化无关。此外，SIRT 1是诱导PGC-1α/PPAR-α靶基因和氧化代谢所必需的，以响应增加的ATGL介导的脂解。总之，这项工作确定SIRT 1作为一个关键节点，连接β-肾上腺素能信号和脂解的变化，在转录调控的氧化代谢。
Sirtuin 1 (SIRT1), an NAD+-dependent protein deacetylase, regulates a host of target proteins, including peroxisome proliferator–activated receptor (PPAR)-γ coactivator-1α (PGC-1α), a transcriptional coregulator that binds to numerous transcription factors in response to deacetylation to promote mitochondrial biogenesis and oxidative metabolism. Our laboratory and others have shown that adipose triglyceride lipase (ATGL) increases the activity of the nuclear receptor PPAR-α, a PGC-1α binding partner, to promote fatty acid oxidation. Fatty acids bind and activate PPAR-α; therefore, it has been presumed that fatty acids derived from ATGL-catalyzed lipolysis act as PPAR-α ligands. We provide an alternate mechanism that links ATGL to PPAR-α signaling. We show that SIRT1 deacetylase activity is positively regulated by ATGL to promote PGC-1α signaling. In addition, ATGL mediates the effects of β-adrenergic signaling on SIRT1 activity, and PGC-1α and PPAR-α target gene expression independent of changes in NAD+. Moreover, SIRT1 is required for the induction of PGC-1α/PPAR-α target genes and oxidative metabolism in response to increased ATGL-mediated lipolysis. Taken together, this work identifies SIRT1 as a critical node that links β-adrenergic signaling and lipolysis to changes in the transcriptional regulation of oxidative metabolism.
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