Molecular and behavioral consequences of Ube3a gene overdosage in mice.
Molecular and behavioral consequences of Ube3a gene overdosage in mice.
复制标题
DOI：
10.1172/jci.insight.158953
复制
发表时间：
2022-09-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Philpot, Benjamin D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Punt, A. Mattijs;Judson, Matthew C.;Sidorov, Michael S.;Williams, Brittany N.;Johnson, Naomi S.;Belder, Sabine;den Hertog, Dion;Davis, Courtney R.;Feygin, Maximillian S.;Lang, Patrick F.;Jolfaei, Mehrnoush Aghadavoud;Curran, Patrick J.;van Ijcken, Wilfred F. J.;Elgersma, Ype;Philpot, Benjamin D.
染色体15q11.2-q13.1重复综合征(Dup15q综合征)是一种以智能障碍、运动协调障碍和自闭症谱系障碍为特征的严重神经发育障碍。UBE3A基因的染色体倍增被认为是Dup15q病理生理学的主要驱动因素，因为UBE3A在神经元中表现出母体的单等位基因表达，并且母体复制通常比父亲复制产生更严重的神经发育结果。然而，关于UBE3A在小鼠身上过度表达的致病效应的研究得出了相互矛盾的结果。在这里，我们使用细菌人工染色体转基因小鼠模型(Ube3aOE)来研究Ube3a基因过量对神经发育的影响，该模型概括了在Dup15q中最常观察到的Ube3a拷贝数的增加。与之前发表的Ube3a过表达模型不同，Ube3aOE小鼠在许多分子和行为指标上与野生型对照组没有区别，尽管在癫痫发作时死亡率增加，这一表型使人想起癫痫的猝死。总而言之，我们的数据支持这样一个模型，即UBE3A和其他过度表达的15q11.2-q13.1基因之间的致病协同作用是Dup15q综合征表型完全外显所必需的。
Chromosome 15q11.2–q13.1 duplication syndrome (Dup15q syndrome) is a severe neurodevelopmental disorder characterized by intellectual disability, impaired motor coordination, and autism spectrum disorder. Chromosomal multiplication of the UBE3A gene is presumed to be the primary driver of Dup15q pathophysiology, given that UBE3A exhibits maternal monoallelic expression in neurons and that maternal duplications typically yield far more severe neurodevelopmental outcomes than paternal duplications. However, studies into the pathogenic effects of UBE3A overexpression in mice have yielded conflicting results. Here, we investigated the neurodevelopmental impact of Ube3a gene overdosage using bacterial artificial chromosome–based transgenic mouse models (Ube3aOE) that recapitulate the increases in Ube3a copy number most often observed in Dup15q. In contrast to previously published Ube3a overexpression models, Ube3aOE mice were indistinguishable from wild-type controls on a number of molecular and behavioral measures, despite suffering increased mortality when challenged with seizures, a phenotype reminiscent of sudden unexpected death in epilepsy. Collectively, our data support a model wherein pathogenic synergy between UBE3A and other overexpressed 15q11.2–q13.1 genes is required for full penetrance of Dup15q syndrome phenotypes.
登录
查看更多内容
影响因子：
10.6
作者：
Fink JJ;Schreiner JD;Bloom JE;James J;Baker DS;Robinson TM;Lieberman R;Loew LM;Chamberlain SJ;Levine ES
通讯作者：
Levine ES
影响因子：
2.5
作者：
Burette, Alain C.;Judson, Matthew C.;Burette, Susan;Phend, Kristen D.;Philpot, Benjamin D.;Weinberg, Richard J.
通讯作者：
Weinberg, Richard J.
DOI：
10.3758/bf03211975
发表时间：
1976-01-01
期刊：
ANIMAL LEARNING & BEHAVIOR
影响因子：
--
作者：
BOLLES, RC;COLLIER, AC
通讯作者：
COLLIER, AC
影响因子：
6.1
作者：
Hogart A;Wu D;LaSalle JM;Schanen NC
通讯作者：
Schanen NC
影响因子：
19.9
作者：
Fanselow, Michael S.
通讯作者：
Fanselow, Michael S.