BRD4 facilitates replication stress-induced DNA damage response.
BRD4 facilitates replication stress-induced DNA damage response.
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DOI：
10.1038/s41388-018-0194-3
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发表时间：
2018-07
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Chen H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang J;Dulak AM;Hattersley MM;Willis BS;Nikkilä J;Wang A;Lau A;Reimer C;Zinda M;Fawell SE;Mills GB;Chen H
先前的报告已经证明，某些癌症依赖于BRD4来调节致癌基因转录程序。在这里，我们描述了BRD4在DNA损伤反应（DDR）中的新作用。BRD4结合并调控复制前因子CDC6的功能，在DNA复制检查点信号传导中起着不可或缺的作用。JQ1或AZD5153对BRD4的抑制导致CHK1磷酸化和异常DNA复制重新启动的快速、时间依赖性降低。此外，BRD4抑制使癌细胞对各种复制应激诱导剂敏感，并与ATR抑制剂AZD6738协同诱导许多癌细胞系的细胞杀伤。AZD5153和AZD6738之间的协同相互作用可转化为体内卵巢细胞系和患者来源的异种移植模型。综上所述，我们的研究揭示了BRD4的一种新的生物学功能，并为将BET抑制剂与ddr靶向药物联合用于癌症治疗提供了机制依据。
Previous reports have demonstrated that select cancers depend on BRD4 to regulate oncogenic gene transcriptional programs. Here, we describe a novel role for BRD4 in DNA damage response (DDR). BRD4 associates with and regulates the function of pre-replication factor CDC6 and plays an indispensable part in DNA replication checkpoint signaling. Inhibition of BRD4 by JQ1 or AZD5153 resulted in a rapid, time-dependent reduction in CHK1 phosphorylation and aberrant DNA replication re-initiation. Furthermore, BRD4 inhibition sensitized cancer cells to various replication stress-inducing agents, and synergized with ATR inhibitor AZD6738 to induce cell killing across a number of cancer cell lines. The synergistic interaction between AZD5153 and AZD6738 is translatable to in vivo ovarian cell-line and patient-derived xenograft models. Taken together, our study uncovers a new biological function of BRD4 and provides mechanistic rationale for combining BET inhibitors with DDR-targeted agents for cancer therapy.
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