VEGF-induced vascular permeability is mediated by FAK.
VEGF-induced vascular permeability is mediated by FAK.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2011.11.002
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发表时间：
2012-01-17
影响因子：
11.8
通讯作者：
Schlaepfer, David D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Xiao Lei;Nam, Ju-Ock;Jean, Christine;Lawson, Christine;Walsh, Colin T.;Goka, Erik;Lim, Ssang-Taek;Tomar, Alok;Tancioni, Isabelle;Uryu, Sean;Guan, Jun-Lin;Acevedo, Lisette M.;Weis, Sara M.;Cheresh, David A.;Schlaepfer, David D.
血管内皮细胞(ECs)形成细胞间黏附连接结构，维持血管的完整性。这种屏障受血管内皮生长因子(VEGF)受体信号的动态调节。我们建立了一个可诱导的敲击小鼠模型，以研究整合素相关的粘着斑酪氨酸激酶(FAK)信号在血管功能中的作用。在这里，我们表明，在体内，血管内皮细胞中的遗传或药物FAK抑制可以阻止血管内皮生长因子刺激的血管内皮生长因子受体下游的通透性或Src酪氨酸激酶的激活。血管内皮生长因子促进非张力依赖的粘着斑激酶的激活，快速定位于细胞-细胞连接，粘着斑激酶FERM结构域与血管内皮细胞钙粘蛋白(VE-钙粘蛋白)胞浆尾部结合，并直接激活β-连环蛋白的酪氨酸-142位(Y142)，促进VE-钙粘连蛋白-β-连环蛋白的解离和EC连接的破坏。激酶抑制的粘着斑激酶是一种封闭的构象，它阻止了VE-钙粘附素的结合，并限制了血管内皮生长因子刺激的β-连环蛋白Y142的磷酸化。我们的研究确定了FAK在ECs中作为一个重要的信号开关来调节粘着连接动力学的作用。
Endothelial cells (ECs) form cell-cell adhesive junctional structures maintaining vascular integrity. This barrier is dynamically regulated by vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor signaling. We created an inducible knockin mouse model to study the contribution of the integrin-associated focal adhesion tyrosine kinase (FAK) signaling on vascular function. Here we show that genetic or pharmacological FAK inhibition in ECs prevents VEGF-stimulated permeability downstream of VEGF receptor or Src tyrosine kinase activation in vivo. VEGF promotes tension-independent FAK activation, rapid FAK localization to cell-cell junctions, binding of the FAK FERM domain to the vascular endothelial cadherin (VE-cadherin) cytoplasmic tail, and direct FAK phosphorylation of β-catenin at tyrosine-142 (Y142) facilitating VE-cadherin-β-catenin dissociation and EC junctional breakdown. Kinase inhibited FAK is in a closed conformation that prevents VE-cadherin association and limits VEGF-stimulated β-catenin Y142 phosphorylation. Our studies establish a role for FAK as an essential signaling switch within ECs regulating adherens junction dynamics.
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影响因子：
4
作者：
Dejana, Elisabetta;Orsenigo, Fabrizio;Lampugnani, Maria Grazia
通讯作者：
Lampugnani, Maria Grazia
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-09-1486
发表时间：
2010-02-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Liang W;Kujawski M;Wu J;Lu J;Herrmann A;Loera S;Yen Y;Lee F;Yu H;Wen W;Jove R
通讯作者：
Jove R
影响因子：
7.5
作者：
Harris ES;Nelson WJ
通讯作者：
Nelson WJ
影响因子：
16
作者：
Lim, Ssang-Taek;Chen, Xiao Lei;Llic, Dusko
通讯作者：
Llic, Dusko
影响因子：
10.4
作者：
Hynes, R. O.
通讯作者：
Hynes, R. O.