Epigenetic restriction of embryonic cell lineage fate by methylation of Elf5.
Epigenetic restriction of embryonic cell lineage fate by methylation of Elf5.
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DOI：
10.1038/ncb1786
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发表时间：
2008-11
影响因子：
21.3
通讯作者：
Hemberger, Myriam
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ng, Ray Kit;Dean, Wendy;Dawson, Claire;Lucifero, Diana;Madeja, Zofia;Reik, Wolf;Hemberger, Myriam
小鼠 ES 细胞可以分化为胚胎的所有三个胚层，但通常被排除在滋养层谱系之外。在这里，我们证明DNA甲基化缺陷的ES细胞可以有效分化为滋养层衍生物。在全基因组筛选中，我们发现转录因子 Elf5 在 ES 细胞中甲基化并受到抑制，而在 TS 和甲基化缺陷的 ES 细胞中低甲基化并表达。 Elf5 与 TS 细胞决定簇 Cdx2 和 Eomes 建立正反馈环，通过 Elf5 的表观遗传调控将其限制于滋养层谱系。重要的是，Elf5 的后期作用功能允许早期囊胚的初始可塑性和调节。因此，Elf5 在初始谱系确定的下游充当看门人，以加强对滋养层谱系的承诺，或中止外胚层细胞中的这一途径。这种细胞谱系命运的表观遗传限制为沃丁顿的发育途径通道化概念提供了分子机制。
Mouse ES cells can differentiate into all three germ layers of the embryo but are generally excluded from the trophoblast lineage. Here we show that ES cells deficient in DNA methylation can differentiate efficiently into trophoblast derivatives. In a genome-wide screen we identify the transcription factor Elf5 as methylated and repressed in ES cells, and hypomethylated and expressed in TS and methylation-deficient ES cells. Elf5 creates a positive feedback loop with TS cell determinants Cdx2 and Eomes that is restricted to the trophoblast lineage by epigenetic regulation of Elf5. Importantly, the late-acting function of Elf5 allows initial plasticity and regulation in the early blastocyst. Thus, Elf5 acts downstream of initial lineage determination as a gatekeeper to reinforce commitment to the trophoblast lineage, or to abort this pathway in epiblast cells. This epigenetic restriction of cell lineage fate provides a molecular mechanism for Waddington’s concept of canalization of developmental pathways.
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