Forcing ATGL expression in hepatocarcinoma cells imposes glycolytic rewiring through PPAR-α/p300-mediated acetylation of p53.
Forcing ATGL expression in hepatocarcinoma cells imposes glycolytic rewiring through PPAR-α/p300-mediated acetylation of p53.
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DOI：
10.1038/s41388-018-0545-0
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发表时间：
2019-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Ciriolo MR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Di Leo L;Vegliante R;Ciccarone F;Salvatori I;Scimeca M;Bonanno E;Sagnotta A;Grazi GL;Aquilano K;Ciriolo MR
代谢重编程是癌细胞的一个典型特征，旨在维持高能量需求和增殖率。在这里，我们报告了在人和小鼠诱导的肝细胞癌（HCC）中脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）表达下降的明确证据，ATGL是甘油三酯水解的第一个限速酶。我们确定代谢重连是 HCC 衍生细胞系中 ATGL 过度表达的主要结果。事实上，ATGL 减缓了葡萄糖的摄取/利用和细胞增殖，同时增加了脂肪酸的氧化代谢并增强了线粒体能力。我们将这些 ATGL 下游事件归因于肿瘤抑制因子 p53 的活性，其蛋白质水平（而非转录物）在 ATGL 过表达时上调。通过消除 ATGL 介导的 p53 沉默或 p53 无效肝癌 Hep3B 细胞的作用，进一步评估了 p53 的作用。此外，我们还深入了解了 HCC 细胞中 ATGL 控制的分子机制，确定了负责 p53 乙酰化/积累的新 PPAR-α/p300 轴。最后，我们强调，ATGL 水平赋予 HCC 细胞对常见治疗药物不同的敏感性，与基因毒性化合物相比，ATGL 过表达细胞对糖酵解抑制剂（例如 2-脱氧葡萄糖和 3-溴丙酮酸）更具抵抗力。总的来说，我们的数据为之前发现的 ATGL 在 HCC 中的肿瘤抑制功能提供了证据，概述的分子机制揭示了抗癌治疗的新潜在靶点。
Metabolic reprogramming is a typical feature of cancer cells aimed at sustaining high-energetic demand and proliferation rate. Here, we report clear-cut evidence for decreased expression of the adipose triglyceride lipase (ATGL), the first and rate-limiting enzyme of triglyceride hydrolysis, in both human and mouse-induced hepatocellular carcinoma (HCC). We identified metabolic rewiring as major outcome of ATGL overexpression in HCC-derived cell lines. Indeed, ATGL slackened both glucose uptake/utilization and cell proliferation in parallel with increased oxidative metabolism of fatty acids and enhanced mitochondria capacity. We ascribed these ATGL—downstream events to the activity of the tumor-suppressor p53, whose protein levels—but not transcript—were upregulated upon ATGL overexpression. The role of p53 was further assessed by abrogation of the ATGL-mediated effects upon p53 silencing or in p53-null hepatocarcinoma Hep3B cells. Furthermore, we provided insights on the molecular mechanisms governed by ATGL in HCC cells, identifying a new PPAR-α/p300 axis responsible for p53 acetylation/accumulation. Finally, we highlighted that ATGL levels confer different susceptibility of HCC cells to common therapeutic drugs, with ATGL overexpressing cells being more resistant to glycolysis inhibitors (e.g., 2-deoxyglucose and 3-bromopyruvate), compared to genotoxic compounds. Collectively, our data provide evidence for a previously uncovered tumor-suppressor function of ATGL in HCC, with the outlined molecular mechanisms shedding light on new potential targets for anticancer therapy.
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