Efficient progranulin exit from the ER requires its interaction with prosaposin, a Surf4 cargo.
Efficient progranulin exit from the ER requires its interaction with prosaposin, a Surf4 cargo.
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DOI：
10.1083/jcb.202104044
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发表时间：
2022-02-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ferguson SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Devireddy S;Ferguson SM
这项研究证实，通过丙皂苷和Surf4之间的相互作用，在退出内质网的水平上调节原颗粒和原皂苷向溶酶体的有效递送。因此，它为两种溶酶体蛋白从内质网到高尔基体的运输提供了新的见解，与神经退行性疾病相关。原颗粒蛋白是一种溶酶体蛋白，其单倍体功能不全会导致额颞叶痴呆，而原颗粒蛋白纯合缺失会导致神经元油样脂褐素沉着症，这是一种溶酶体储存性疾病。细胞对原颗粒缺乏的敏感性提出了一些重要的问题，即细胞如何协调原颗粒在细胞内的运输，以确保其有效地输送到溶酶体。在这项研究中，我们发现PRO与另一种溶酶体蛋白--PRO的相互作用首先发生在内质网(ER)的管腔内，并且是PRO有效退出ER所必需的。从机制上讲，我们确定了丙皂苷和Surf4之间的相互作用，Surf4是一种促进腔内货物装载到COPII包被的囊泡中的受体，并确定Surf4对于内质网有效地输出丙皂苷和丙皂苷是至关重要的。总而言之，这项工作表明，在分泌途径早期发生的一系列相互作用促进了内质网退出和随后新翻译的原颗粒和异丙皂苷的溶酶体递送。
This study establishes that efficient delivery of progranulin and prosaposin to lysosomes is regulated at the level of exit from the ER via an interaction between prosaposin and Surf4. It thus provides new insight into ER-to-Golgi trafficking of two lysosomal proteins, with neurodegenerative disease relevance. Progranulin is a lysosomal protein whose haploinsufficiency causes frontotemporal dementia, while homozygous loss of progranulin causes neuronal ceroid lipofuscinosis, a lysosomal storage disease. The sensitivity of cells to progranulin deficiency raises important questions about how cells coordinate intracellular trafficking of progranulin to ensure its efficient delivery to lysosomes. In this study, we discover that progranulin interactions with prosaposin, another lysosomal protein, first occur within the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) and are required for the efficient ER exit of progranulin. Mechanistically, we identify an interaction between prosaposin and Surf4, a receptor that promotes loading of lumenal cargos into COPII-coated vesicles, and establish that Surf4 is critical for the efficient export of progranulin and prosaposin from the ER. Collectively, this work demonstrates that a network of interactions occurring early in the secretory pathway promote the ER exit and subsequent lysosomal delivery of newly translated progranulin and prosaposin.
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