Human TUBB3 mutations perturb microtubule dynamics, kinesin interactions, and axon guidance.
Human TUBB3 mutations perturb microtubule dynamics, kinesin interactions, and axon guidance.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.12.011
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发表时间：
2010-01-08
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Engle EC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tischfield MA;Baris HN;Wu C;Rudolph G;Van Maldergem L;He W;Chan WM;Andrews C;Demer JL;Robertson RL;Mackey DA;Ruddle JB;Bird TD;Gottlob I;Pieh C;Traboulsi EI;Pomeroy SL;Hunter DG;Soul JS;Newlin A;Sabol LJ;Doherty EJ;de Uzcátegui CE;de Uzcátegui N;Collins ML;Sener EC;Wabbels B;Hellebrand H;Meitinger T;de Berardinis T;Magli A;Schiavi C;Pastore-Trossello M;Koc F;Wong AM;Levin AV;Geraghty MT;Descartes M;Flaherty M;Jamieson RV;Møller HU;Meuthen I;Callen DF;Kerwin J;Lindsay S;Meindl A;Gupta ML Jr;Pellman D;Engle EC
我们报道，编码神经元特异性β-微管蛋白异型III的TUBB3中有8个杂合错义突变，导致我们现在称之为TUBB3综合征的一系列人类神经系统疾病。每种突变都会导致眼运动障碍CFEOM3，而一些突变还会导致智力和行为障碍、面瘫和/或晚发性轴突感觉运动多发性神经病。神经影像学显示一系列异常，包括动眼神经发育不全，胼胝体、前连合和皮质脊髓束发育不良。敲入病小鼠模型显示轴突引导缺陷，没有皮层细胞迁移异常的证据。我们发现疾病相关的突变可以在体外损害微管蛋白异二聚体的形成，尽管折叠的突变异二聚体仍然可以聚合成微管。对酵母微管蛋白的每个突变进行建模表明，它们都改变了动态不稳定性，而一个子集破坏了微管与运动蛋白马达的相互作用。这些发现表明，正常的TUBB3是哺乳动物轴突引导和维持所必需的。
We report that eight heterozygous missense mutations in TUBB3, encoding the neuron-specific β-tubulin isotype III, result in a spectrum of human nervous system disorders we now call the TUBB3 syndromes. Each mutation causes the ocular motility disorder CFEOM3, whereas some also result in intellectual and behavioral impairments, facial paralysis, and/or later-onset axonal sensorimotor polyneuropathy. Neuroimaging reveals a spectrum of abnormalities including hypoplasia of oculomotor nerves, and dysgenesis of the corpus callosum, anterior commissure, and corticospinal tracts. A knock-in disease mouse model reveals axon guidance defects without evidence of cortical cell migration abnormalities. We show the disease-associated mutations can impair tubulin heterodimer formation in vitro, although folded mutant heterodimers can still polymerize into microtubules. Modeling each mutation in yeast tubulin demonstrates that all alter dynamic instability whereas a subset disrupts the interaction of microtubules with kinesin motors. These findings demonstrate normal TUBB3 is required for axon guidance and maintenance in mammals.
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影响因子：
5.3
作者：
Mackey, DA;Chan, WM;Engle, EC
通讯作者：
Engle, EC
体内微管是可用的β-微管蛋白同种型的共聚物：使用合成肽抗原引起的多克隆抗体的六个脊椎动物β-微管蛋白同种型的定位。
影响因子：
7.8
作者：
Lopata, M A;Cleveland, D W
通讯作者：
Cleveland, D W
DOI：
10.1083/jcb.138.3.629
发表时间：
1997-08-11
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Carminati JL;Stearns T
通讯作者：
Stearns T
影响因子：
21.3
作者：
Gupta, Mohan L., Jr.;Carvalho, Pedro;Pellman, David
通讯作者：
Pellman, David
DOI：
10.1073/pnas.91.24.11358
发表时间：
1994-11-22
影响因子：
11.1
作者：
PANDA, D;MILLER, HP;WILSON, L
通讯作者：
WILSON, L