New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation.
New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation.
复制标题
DOI：
10.1038/s41586-018-0372-z
复制
发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Karin M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhong Z;Liang S;Sanchez-Lopez E;He F;Shalapour S;Lin XJ;Wong J;Ding S;Seki E;Schnabl B;Hevener AL;Greenberg HB;Kisseleva T;Karin M
NLRP3炎性体活性失调导致不受控制的炎症，这是许多慢性疾病的基础。虽然线粒体损伤是组装和激活NLRP 3炎性小体所必需的，但目前尚不清楚巨噬细胞如何能够对结构多样的炎性小体激活刺激做出反应。在这里，我们表明，线粒体DNA（mtDNA）的合成，诱导Toll样受体的参与后，是至关重要的NLRP 3信号。Toll样受体通过MyD88和TRIF衔接子发出信号，触发CMPK 2的IRF1依赖性转录，CMPK 2是一种为mtDNA合成提供脱氧核糖核苷酸的限速酶。CMPK2依赖的mtDNA合成对于暴露于NLRP3激活剂后产生氧化的mtDNA片段是必要的。胞质氧化的mtDNA与NLRP3炎性体复合物相关，并且是其活化所需的。对CMPK 2催化活性的依赖性为更有效地控制NLRP 3炎性小体相关疾病提供了机会。
Dysregulated NLRP3 inflammasome activity results in uncontrolled inflammation, which underlies many chronic diseases. Although mitochondrial damage is needed for the assembly and activation of the NLRP3 inflammasome, it is unclear how macrophages are able to respond to structurally diverse inflammasome-activating stimuli. Here we show that the synthesis of mitochondrial DNA (mtDNA), induced after the engagement of Toll-like receptors, is crucial for NLRP3 signalling. Toll-like receptors signal via the MyD88 and TRIF adaptors to trigger IRF1-dependent transcription of CMPK2, a rate-limiting enzyme that supplies deoxyribonucleotides for mtDNA synthesis. CMPK2-dependent mtDNA synthesis is necessary for the production of oxidized mtDNA fragments after exposure to NLRP3 activators. Cytosolic oxidized mtDNA associates with the NLRP3 inflammasome complex and is required for its activation. The dependence on CMPK2 catalytic activity provides opportunities for more effective control of NLRP3 inflammasome-associated diseases.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Karin M;Clevers H
通讯作者：
Clevers H
影响因子：
8.7
作者：
Elliott EI;Sutterwala FS
通讯作者：
Sutterwala FS
影响因子：
64.8
作者：
West, A. Phillip;Brodsky, Igor E.;Rahner, Christoph;Woo, Dong Kyun;Erdjument-Bromage, Hediye;Tempst, Paul;Walsh, Matthew C.;Choi, Yongwon;Shadel, Gerald S.;Ghosh, Sankar
通讯作者：
Ghosh, Sankar
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
56.9
作者：
Yamamoto, M;Sato, S;Akira, S
通讯作者：
Akira, S