Desmethyl Macrolides: Synthesis and Evaluation of 4,8,10-Tridesmethyl Cethromycin.
Desmethyl Macrolides: Synthesis and Evaluation of 4,8,10-Tridesmethyl Cethromycin.
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DOI：
10.1021/ml400337t
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发表时间：
2013-11-14
影响因子：
4.2
通讯作者：
Andrade RB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wagh B;Paul T;Debrosse C;Klepacki D;Small MC;Mackerell AD Jr;Andrade RB
在医院和社区环境中，抗生素耐药性细菌正以惊人的速度出现。出于这个问题的动机，我们制备了去甲基（即，第三代大环内酯类药物泰利霉素（TEL，2）和头孢霉素（CET，6）的类似物，这两种药物都是旗舰大环内酯类抗生素红霉素（1）的半合成衍生物。在此，我们报道了4，8，10-三去甲基赛红霉素的全合成、分子模拟和生物学评价（7）。在MIC测定中，发现CET类似物7与TEL（2）对野生型E.大肠杆菌菌株，比之前公开的去甲基TEL同源物3、4和5更有效，但针对突变大肠杆菌的效力比TEL（2）低四倍。coliA2058G菌株。
Antibiotic-resistant bacteria are emerging at an alarming rate in both hospital and community settings. Motivated by this issue, we have prepared desmethyl (i.e., replacing methyl groups with hydrogens) analogues of third-generation macrolide drugs telithromycin (TEL, 2) and cethromycin (CET, 6), both of which are semi-synthetic derivatives of flagship macrolide antibiotic erythromycin (1). Herein, we report the total synthesis, molecular modeling, and biological evaluation of 4,8,10-tridesmethyl cethromycin (7). In MIC assays, CET analogue 7 was found to be equipotent with TEL (2) against a wild-type E. coli strain, more potent than previously disclosed desmethyl TEL congeners 3, 4, and 5, but fourfold less potent than TEL (2) against a mutant E. coli A2058G strain.
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