Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons.
Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons.
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DOI：
10.15252/embj.2021110486
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发表时间：
2022-10-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kiyama H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kiryu-Seo S;Matsushita R;Tashiro Y;Yoshimura T;Iguchi Y;Katsuno M;Takahashi R;Kiyama H
蛋白酶体对于细胞对各种生理应激源的反应至关重要。然而，蛋白酶体功能如何影响再生受损运动神经元的应激恢复能力仍不清楚。在这里，我们开发了一种独特的小鼠模型，使用激活转录因子（Atf3）基因的调节元件以损伤诱导的方式标记线粒体，同时从基因上破坏蛋白酶体。使用该模型，我们观察到，在损伤诱导的蛋白酶体缺陷型小鼠运动神经元中，线粒体从体细胞流入轴突的增加受到抑制，因为神经元无法以蛋白酶体依赖性方式分解锚蛋白 G（轴突起始段 (AIS) 的组织者）。此外，尽管这些运动神经元具有再生潜力，但仍表现出肌萎缩侧索硬化症（ALS）样变性。 SOD1G93A ALS 小鼠中选择性脆弱的运动神经元会诱导 ATF3 以应对病理损伤，但也无法破坏 AIS，从而限制了症状前阶段的轴突线粒体数量。因此，损伤诱导的蛋白酶体敏感的 AIS 分解可能是受损运动神经元暂时转变为不成熟状态并满足轴突再生或保存的能量需求的关键翻译后反应。蛋白酶体通过在损伤时暂时拆除线粒体轴突进入的屏障来影响应激恢复能力，以满足轴突再生的能量需求。
The proteasome is essential for cellular responses to various physiological stressors. However, how proteasome function impacts the stress resilience of regenerative damaged motor neurons remains unclear. Here, we develop a unique mouse model using a regulatory element of the activating transcription factor (Atf3) gene to label mitochondria in a damage‐induced manner while simultaneously genetically disrupting the proteasome. Using this model, we observed that in injury‐induced proteasome‐deficient mouse motor neurons, the increase of mitochondrial influx from soma into axons is inhibited because neurons fail to disassemble ankyrin G, an organizer of the axon initial segment (AIS), in a proteasome‐dependent manner. Further, these motor neurons exhibit amyotrophic lateral sclerosis (ALS)‐like degeneration despite having regenerative potential. Selectively vulnerable motor neurons in SOD1G93A ALS mice, which induce ATF3 in response to pathological damage, also fail to disrupt the AIS, limiting the number of axonal mitochondria at a pre‐symptomatic stage. Thus, damage‐induced proteasome‐sensitive AIS disassembly could be a critical post‐translational response for damaged motor neurons to temporarily transit to an immature state and meet energy demands for axon regeneration or preservation. Proteasomes impact stress resilience by temporarily dismantling the barrier against mitochondrial axonal entry upon injury to meet energy demands for axon regeneration.
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影响因子：
4.8
作者：
Kiryu-Seo S;Kiyama H
通讯作者：
Kiyama H
影响因子：
7.7
作者：
Jenkins, Edmund Charles;Shah, Nagma;Germain, Doris
通讯作者：
Germain, Doris
DOI：
10.1073/pnas.1416544112
发表时间：
2015-01-27
影响因子：
11.1
作者：
Jenkins, Paul M.;Kim, Namsoo;Bennett, Vann
通讯作者：
Bennett, Vann
影响因子：
11.4
作者：
Kiryu-Seo, Sumiko;Gamo, Kazushige;Kiyama, Hiroshi
通讯作者：
Kiyama, Hiroshi
影响因子：
16.2
作者：
Kaplan A;Spiller KJ;Towne C;Kanning KC;Choe GT;Geber A;Akay T;Aebischer P;Henderson CE
通讯作者：
Henderson CE