P7C3 and an unbiased approach to drug discovery for neurodegenerative diseases.
P7C3 and an unbiased approach to drug discovery for neurodegenerative diseases.
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DOI：
10.1039/c3cs60448a
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发表时间：
2014-10-07
影响因子：
46.2
通讯作者：
Ready JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pieper AA;McKnight SL;Ready JM
通过对活体小鼠进行与目标无关的体内筛选，发现了一种新型神经保护小分子。这种氨丙基咔唑被命名为 P7C3，具有口服生物利用度，可穿过血脑屏障，并且在比有效剂量高几倍的剂量下无毒。 P7C3 的效力和类药特性通过药物化学活动进行了优化，为详细检查提供了类似物。改进的版本，例如 (−)-P7C3-S243 和 P7C3-A20，在帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、创伤性脑损伤和年龄相关认知能力下降的啮齿动物模型中显示出神经保护特性。附加有固定部分的衍生物可能揭示 P7C3 类神经保护化合物的蛋白质靶点。我们的结果表明，公正的体内筛选可能为开发神经退行性疾病的治疗方法以及研究这些疾病背后的生物学提供工具。
A novel neuroprotective small molecule was discovered using a target-agnostic in vivo screen in living mice. This aminopropyl carbazole, named P7C3, is orally bioavailable, crosses the blood–brain barrier, and is non-toxic at doses several fold higher than the efficacious dose. The potency and drug-like properties of P7C3 were optimized through a medicinal chemistry campaign, providing analogues for detailed examination. Improved versions, such as (−)-P7C3-S243 and P7C3-A20, displayed neuro-protective properties in rodent models of Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic brain injury and age-related cognitive decline. Derivatives appended with immobilizing moieties may reveal the protein targets of the P7C3 class of neuroprotective compounds. Our results indicate that unbiased, in vivo screens might provide starting points for the development of treatments for neurodegenerative diseases as well as tools to study the biology underlying these disorders.
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作者：
Jackson-Lewis, Vernice;Przedborski, Serge
通讯作者：
Przedborski, Serge
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通讯作者：
Waskiewicz, Andrew J.
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DOI：
10.1073/pnas.0601992103
发表时间：
2006-05-23
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作者：
Encinas, Juan M.;Vaahtokari, Anne;Enikolopov, Grigori
通讯作者：
Enikolopov, Grigori