Genomic variants within chromosome 14q32.32 regulate bone mass through MARK3 signaling in osteoblasts.
Genomic variants within chromosome 14q32.32 regulate bone mass through MARK3 signaling in osteoblasts.
复制标题
染色体 14q32.32 内的基因组变异通过成骨细胞中的 MARK3 信号调节骨量。
DOI：
10.1172/jci142580
复制
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Clemens,ThomasL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang,Qian;Mesner,LarryD;Calabrese,GinaM;Dirckx,Naomi;Li,Zhu;Verardo,Angela;Yang,Qian;Tower,RobertJ;Faugere,Marie-Claude;Farber,CharlesR;Clemens,ThomasL
骨矿物质密度（BMD）是骨质疏松性骨折的高度遗传性预测因子。 GWAS 已识别出数百个影响 BMD 的位点，但很少进行功能分析。在这项研究中，我们发现染色体 14q32.32 上 BMD 位点内的 SNP 会改变 PAR-1a/微管亲和力调节激酶 3 (MARK3) 的剪接和表达，这是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，已知可调节生物能、细胞分裂和极性。成骨细胞中整体或选择性缺乏Mark3的小鼠在成熟时骨量增加。 Mark3 缺陷的成骨细胞的 RNA 分析表明 Notch 信号通路成分的表达发生变化。与对照组相比，Mark3 缺陷的成骨细胞表现出更高的基质矿化，同时伴随着 Jag1/Hes1 表达的减少和下游 JNK 信号传导的减弱。 Jag1在Mark3缺陷的成骨细胞中的过表达在体外和体内分别使矿化能力和骨量正常化。总之，这些发现揭示了一种机制，通过基因调节 Mark3 表达的改变扰乱成骨细胞中的细胞信号传导，从而影响骨量。
Bone mineral density (BMD) is a highly heritable predictor of osteoporotic fracture. GWAS have identified hundreds of loci influencing BMD, but few have been functionally analyzed. In this study, we show that SNPs within a BMD locus on chromosome 14q32.32 alter splicing and expression of PAR-1a/microtubule affinity regulating kinase 3 (MARK3), a conserved serine/threonine kinase known to regulate bioenergetics, cell division, and polarity. Mice lackingMark3either globally or selectively in osteoblasts have increased bone mass at maturity. RNA profiling fromMark3-deficient osteoblasts suggested changes in the expression of components of the Notch signaling pathway.Mark3-deficient osteoblasts exhibited greater matrix mineralization compared with controls that was accompanied by reducedJag1/Hes1expression and diminished downstream JNK signaling. Overexpression ofJag1inMark3-deficient osteoblasts both in vitro and in vivo normalized mineralization capacity and bone mass, respectively. Together, these findings reveal a mechanism whereby genetically regulated alterations inMark3expression perturb cell signaling in osteoblasts to influence bone mass.
登录
查看更多内容
盐诱导激酶决定甲状旁腺激素 1 受体在骨发育和重塑中的作用
DOI：
10.1530/ey.17.5.10
发表时间：
2020
期刊：
Yearbook of Paediatric Endocrinology
影响因子：
--
作者：
Nishimori S;OMeara Mj;Castro Cd;Noda H;Cetinbas M;da Silva Martins J;Ayturk U;Brooks Dj;Bruce M;Nagata M;Ono W;Janton Cj;Bouxsein Ml;Foretz M;Berdeaux R;Sadreyev Ri;Gardella T;J. H;Kronenberg Hm;Wein Mn
通讯作者：
Wein Mn
影响因子：
2.4
作者：
Schriefer, JL;Robling, AG;Turner, CH
通讯作者：
Turner, CH
影响因子：
--
作者：
Wu Y;Griffin EE
通讯作者：
Griffin EE
集成GWAS和共表达网络数据标识骨矿物质密度基因SPTBN1和MARK3以及成骨细胞功能模块。
影响因子：
9.3
作者：
Calabrese GM;Mesner LD;Stains JP;Tommasini SM;Horowitz MC;Rosen CJ;Farber CR
通讯作者：
Farber CR
影响因子：
15.9
作者：
Kim, Mi-Hwa;Kim, Hong-Beum;You, Ho Jin
通讯作者：
You, Ho Jin