TCGA data and patient-derived orthotopic xenografts highlight pancreatic cancer-associated angiogenesis.
TCGA data and patient-derived orthotopic xenografts highlight pancreatic cancer-associated angiogenesis.
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TCGA数据和患者衍生的原位异种移植突出了胰腺癌相关的血管生成。
DOI：
10.18632/oncotarget.3233
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发表时间：
2015-04-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Korc M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gore J;Craven KE;Wilson JL;Cote GA;Cheng M;Nguyen HV;Cramer HM;Sherman S;Korc M
胰腺导管腺癌（pdac）过度表达促血管生成因子，但不被视为血管。利用来自癌症基因组图谱的数据，我们证明了PDAC的一个子集表现出强烈的促血管生成特征，其中包括37个基因，如HDAC9，这些基因在KRC小鼠中产生的PDAC中过表达，表达突变的Kras并缺乏RB。此外，患者来源的原位异种移植物可以表现出肿瘤血管生成，而来自krc来源的胰腺癌细胞（PCCs）的条件培养基（CM）可以促进内皮细胞（EC）的生长和迁移，并激活典型的TGF-β信号传导和STAT3。SB505124抑制I型TGF-β受体在体外不改变内皮细胞的活化，但在体内降低促血管生成基因的表达，抑制血管生成。相反，用ruxolitinib沉默STAT3或抑制JAK1-2可阻断cm增强的EC增殖。STAT3破坏也抑制内皮细胞HDAC9并阻断cm诱导的HDAC9表达，而HDAC9重新表达可恢复cm增强的内皮细胞增殖。此外，ruxolitinib阻断有丝分裂EC/PCC串扰，抑制内皮细胞p-STAT3和HDAC9，以及PDAC进展和血管生成，同时显著延长KRC小鼠的生存期。因此，ruxolitinib靶向JAK1-2阻断了多种促血管生成因子共同的最终途径，抑制了ec介导的PCC增殖，并且可能对具有强促血管生成特征的pdac有用。
Pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs) overexpress pro-angiogenic factors but are not viewed as vascular. Using data from The Cancer Genome Atlas we demonstrate that a subset of PDACs exhibits a strong pro-angiogenic signature that includes 37 genes, such as HDAC9, that are overexpressed in PDAC arising in KRC mice, which express mutated Kras and lack RB. Moreover, patient-derived orthotopic xenografts can exhibit tumor angiogenesis, whereas conditioned media (CM) from KRC-derived pancreatic cancer cells (PCCs) enhance endothelial cell (EC) growth and migration, and activate canonical TGF-β signaling and STAT3. Inhibition of the type I TGF-β receptor with SB505124 does not alter endothelial activation in vitro, but decreases pro-angiogenic gene expression and suppresses angiogenesis in vivo. Conversely, STAT3 silencing or JAK1–2 inhibition with ruxolitinib blocks CM-enhanced EC proliferation. STAT3 disruption also suppresses endothelial HDAC9 and blocks CM-induced HDAC9 expression, whereas HDAC9 re-expression restores CM-enhanced endothelial proliferation. Moreover, ruxolitinib blocks mitogenic EC/PCC cross-talk, and suppresses endothelial p-STAT3 and HDAC9, and PDAC progression and angiogenesis in vivo, while markedly prolonging survival of KRC mice. Thus, targeting JAK1–2 with ruxolitinib blocks a final pathway that is common to multiple pro-angiogenic factors, suppresses EC-mediated PCC proliferation, and may be useful in PDACs with a strong pro-angiogenic signature.
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