Impaired KDM2B-mediated PRC1 recruitment to chromatin causes defective neural stem cell self-renewal and ASD/ID-like behaviors.
Impaired KDM2B-mediated PRC1 recruitment to chromatin causes defective neural stem cell self-renewal and ASD/ID-like behaviors.
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受损的KDM2B介导的PRC1募集到染色质导致神经干细胞自我更新和ASD/ID样行为导致缺陷。
DOI：
10.1016/j.isci.2022.103742
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发表时间：
2022-02-18
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
He J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao Y;Duque-Wilckens N;Aljazi MB;Moeser AJ;Mias GI;Robison AJ;Zhang Y;He J
最近的临床研究报告称，染色体 12q24.31 微缺失与自闭症谱系障碍 (ASD) 和智力障碍 (ID) 相关。然而，12q24.31 微缺失与 ASD/ID 之间的因果关系和潜在机制仍未确定。在这里，我们展示了 Kdm2b，一种位于染色体 12q24.31 的基因，在维持小鼠大脑中的神经干细胞 (NSC) 方面发挥着关键作用。 KDM2B CxxC-ZF 结构域的缺失会损害其将 Polycomb 抑制复合物 1 (PRC1) 招募到染色质的功能，导致与细胞凋亡、细胞周期停滞、NSC 衰老和大脑中 NSC 群体损失相关的基因去抑制。重要的是，Kdm2b 突变足以诱发 ASD/ID 样行为和记忆缺陷。因此，我们的研究揭示了 KDM2B 在正常大脑发育中的关键作用、Kdm2b 突变与小鼠 ASD/ID 样表型之间的因果关系，以及将 KDM2B-PRC1 转录调节功能与 12q24.31 微缺失相关 ASD/ID 联系起来的潜在分子机制。 Kdm2b 突变会损害神经干细胞自我更新 Kdm2b 突变会导致自闭症样行为和记忆缺陷 Kdm2b 突变会抑制与 NSC 自我更新受损相关的基因 Kdm2b 突变会损害 PRC1 向染色质的募集分子生物学；神经科学
Recent clinical studies report that chromosomal 12q24.31 microdeletions are associated with autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID). However, the causality and underlying mechanisms linking 12q24.31 microdeletions to ASD/ID remain undetermined. Here we show Kdm2b, one gene located in chromosomal 12q24.31, plays a critical role in maintaining neural stem cells (NSCs) in the mouse brain. Loss of the CxxC-ZF domain of KDM2B impairs its function in recruiting Polycomb repressive complex 1 (PRC1) to chromatin, resulting in de-repression of genes involved in cell apoptosis, cell-cycle arrest, NSC senescence, and loss of NSC populations in the brain. Of importance, the Kdm2b mutation is sufficient to induce ASD/ID-like behavioral and memory deficits. Thus, our study reveals a critical role of KDM2B in normal brain development, a causality between the Kdm2b mutation and ASD/ID-like phenotypes in mice, and potential molecular mechanisms linking the function of KDM2B-PRC1 in transcriptional regulation to the 12q24.31 microdeletion-associated ASD/ID. Kdm2b mutation impairs neural stem cell self-renewal Kdm2b mutation causes autistic-like behaviors and memory deficits Kdm2b mutation derepresses genes related to impaired NSC self-renewal Kdm2b mutation impairs PRC1 recruitment to chromatin Biological sciences; Molecular biology; Neuroscience
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影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
影响因子：
7.7
作者：
Farcas AM;Blackledge NP;Sudbery I;Long HK;McGouran JF;Rose NR;Lee S;Sims D;Cerase A;Sheahan TW;Koseki H;Brockdorff N;Ponting CP;Kessler BM;Klose RJ
通讯作者：
Klose RJ
影响因子：
2.7
作者：
ENNACEUR, A;DELACOUR, J
通讯作者：
DELACOUR, J
自闭症谱系障碍。
DOI：
10.1038/s41572-019-0138-4
发表时间：
2020-01-16
期刊：
Nature reviews. Disease primers
影响因子：
--
作者：
Lord C;Brugha TS;Charman T;Cusack J;Dumas G;Frazier T;Jones EJH;Jones RM;Pickles A;State MW;Taylor JL;Veenstra-VanderWeele J
通讯作者：
Veenstra-VanderWeele J
影响因子：
2.7
作者：
ENNACEUR, A;MELIANI, K
通讯作者：
MELIANI, K