MicroRNA-148a-3p enhances cisplatin cytotoxicity in gastric cancer through mitochondrial fission induction and cyto-protective autophagy suppression.
MicroRNA-148a-3p enhances cisplatin cytotoxicity in gastric cancer through mitochondrial fission induction and cyto-protective autophagy suppression.
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MicroRNA-148a-3p通过线粒体裂变诱导和细胞保护性自噬抑制增强顺铂对胃癌的细胞毒性
DOI：
10.1016/j.canlet.2017.09.035
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发表时间：
2017-12-01
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Xu Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li B;Wang W;Li Z;Chen Z;Zhi X;Xu J;Li Q;Wang L;Huang X;Wang L;Wei S;Sun G;Zhang X;He Z;Zhang L;Zhang D;Xu H;El-Rifai W;Xu Z
顺铂（CDDP）耐药是胃癌患者预后不良的主要临床问题。在这项研究中，我们进行了整合分析的TCGA数据从microRNAs（miRNA）表达矩阵的GC患者接受CDDP为基础的化疗与GEO数据集，其中包含差异的miRNA表达谱在CDDP耐药和敏感的细胞系。我们确定miR-148 a-3 p下调是参与CDDP抗性的关键步骤。使用由105名接受基于CDDP的治疗的GC患者组成的队列，我们发现miR-148 a-3 p下调与患者无病生存率的降低相关（DFS，P=0.0077）。一系列的实验数据表明：1）miR-148 a-3 p在顺铂耐药的胃癌细胞系中表达下调; 2）miR-148 a-3 p的重建通过促进线粒体分裂和降低AKAP 1的表达水平而使顺铂耐药的胃癌细胞对顺铂敏感; 3）AKAP 1通过抑制P53介导的DRP 1去磷酸化而在顺铂耐药中发挥新的作用; 4）CDDP抗性细胞中的miR-148 a-3 p重建通过抑制RAB 12表达和mTOR 1活化来抑制细胞保护性自噬。综上所述，我们的研究表明，miR-148 a-3 p可能是一个有前途的预后标志物或治疗候选人，用于克服胃癌中的CDDP耐药性。
Cisplatin (CDDP) resistance is a major clinical problem associated with poor prognosis in gastric cancer (GC) patients. In this study, we performed integrated analysis of TCGA data from microRNAs (miRNAs) expression matrix of GC patients who received CDDP-based chemotherapy with GEO dataset which contains differential miRNAs expression profiles in CDDP-resistant and -sensitive cell lines. We identified miR-148a-3p downregulation as a key step involved in CDDP resistance. Using a cohort consisting 105 GC patients who received CDDP-based therapy, we found that miR-148a-3p downregulation was associated with a decrease in patients’ disease-free survival (DFS, P=0.0077). A series of experiment data demonstrated that: 1) miR-148a-3p was downregulated in CDDP-resistant GC cell lines; 2) miR-148a-3p reconstitution sensitized CDDP-resistant cells to CDDP treatment through promoting mitochondrial fission and decreasing AKAP1 expression level; 3) AKAP1 played a novel role in CDDP resistance by inhibiting P53-mediated DRP1 dephosphorylation; 4) miR-148a-3p reconstitution in CDDP-resistant cells inhibits the cyto-protective autophagy by suppressing RAB12 expression and mTOR1 activation. Taken together, our study demonstrates that miR-148a-3p could be a promising prognostic marker or therapeutic candidate for overcoming CDDP resistance in GC.
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影响因子：
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作者：
Dolma S;Selvadurai HJ;Lan X;Lee L;Kushida M;Voisin V;Whetstone H;So M;Aviv T;Park N;Zhu X;Xu C;Head R;Rowland KJ;Bernstein M;Clarke ID;Bader G;Harrington L;Brumell JH;Tyers M;Dirks PB
通讯作者：
Dirks PB
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24.5
作者：
Han TS;Hur K;Xu G;Choi B;Okugawa Y;Toiyama Y;Oshima H;Oshima M;Lee HJ;Kim VN;Chang AN;Goel A;Yang HK
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Yang HK
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Feliciello, A
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24.5
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Colnot, Sabine
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Kim H;Scimia MC;Wilkinson D;Trelles RD;Wood MR;Bowtell D;Dillin A;Mercola M;Ronai ZA
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