Inhibition of Dopamine Receptor D4 Impedes Autophagic Flux, Proliferation, and Survival of Glioblastoma Stem Cells.
Inhibition of Dopamine Receptor D4 Impedes Autophagic Flux, Proliferation, and Survival of Glioblastoma Stem Cells.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2016.05.002
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发表时间：
2016-06-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Dirks PB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dolma S;Selvadurai HJ;Lan X;Lee L;Kushida M;Voisin V;Whetstone H;So M;Aviv T;Park N;Zhu X;Xu C;Head R;Rowland KJ;Bernstein M;Clarke ID;Bader G;Harrington L;Brumell JH;Tyers M;Dirks PB
胶质母细胞瘤（GBM）生长在一个丰富的神经化学环境中，但神经化学物质对GBM生长的影响在很大程度上是未知的。我们在患者来源的GBM神经干细胞（GNS）中检测了680种神经化学化合物，以确定其对增殖和存活的影响。调节多巴胺能、血清素能和胆碱能信号通路的化合物选择性地影响GNS的生长。特别是，多巴胺受体D4 （DRD4）拮抗剂选择性地抑制GNS生长并促进正常神经干细胞分化。DRD4拮抗剂抑制下游效应物PDGFRβ、ERK1/2和mTOR，破坏自噬-溶酶体途径，导致自噬空泡积聚，随后发生G0/G1阻滞和凋亡。这些结果证明了神经化学途径在控制GBM干细胞增殖中的作用，并提出了GBM的治疗方法。Dolma等人表明，调节多巴胺能、血清素能和胆碱能信号通路的化合物选择性地影响胶质母细胞瘤神经干细胞（GNS）。特别是，多巴胺受体D4拮抗剂破坏GNS的自噬-溶酶体途径，导致生长停滞和细胞凋亡。
Glioblastomas (GBM) grow in a rich neurochemical milieu, but the impact of neurochemicals on GBM growth is largely unexplored. We interrogated 680 neurochemical compounds in patient-derived GBM neural stem cells (GNS) to determine the effects on proliferation and survival. Compounds that modulate dopaminergic, serotonergic, and cholinergic signaling pathways selectively affected GNS growth. In particular, dopamine receptor D4 (DRD4) antagonists selectively inhibited GNS growth and promoted differentiation of normal neural stem cells. DRD4 antagonists inhibited the downstream effectors PDGFRβ, ERK1/2, and mTOR and disrupted the autophagy-lysosomal pathway, leading to accumulation of autophagic vacuoles followed by G0/G1 arrest and apoptosis. These results demonstrate a role for neurochemical pathways in governing GBM stem cell proliferation and suggest therapeutic approaches for GBM. Dolma et al. show that compounds that modulate dopaminergic, serotonergic, and cholinergic signaling pathways selectively affected glioblastoma neural stem cells (GNS). In particular, dopamine receptor D4 antagonists disrupt the autophagy-lysosomal pathway of GNS, leading to growth arrest and apoptosis.
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影响因子：
5.2
作者：
Choi, Dong Soon;Blanco, Elvin;Kim, Yoo-Shin;Rodriguez, Angel A.;Zhao, Hong;Huang, Tim Hui-Ming;Chen, Chun-Liang;Jin, Guangxu;Landis, Melissa D.;Burey, Lacey A.;Qian, Wei;Granados, Sergio M.;Dave, Bhuvanesh;Wong, Helen H.;Ferrari, Mauro;Wong, Stephen T. C.;Chang, Jenny C.
通讯作者：
Chang, Jenny C.
影响因子：
10.5
作者：
Kim, Youngmi;Kim, Eunhee;Rich, Jeremy N.
通讯作者：
Rich, Jeremy N.
影响因子：
11.2
作者：
Galli, R;Binda, E;Vescovi, A
通讯作者：
Vescovi, A
DOI：
10.1038/nrm3522
发表时间：
2013-03
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.8
作者：
Andang, Michael;Hjerling-Leffler, Jens;Ernfors, Patrik
通讯作者：
Ernfors, Patrik