Antagonism of B cell enhancer networks by STAT5 drives leukemia and poor patient survival.
Antagonism of B cell enhancer networks by STAT5 drives leukemia and poor patient survival.
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DOI：
10.1038/ni.3716
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发表时间：
2017-06
影响因子：
30.5
通讯作者：
Farrar MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Katerndahl CDS;Heltemes-Harris LM;Willette MJL;Henzler CM;Frietze S;Yang R;Schjerven H;Silverstein KAT;Ramsey LB;Hubbard G;Wells AD;Kuiper RP;Scheijen B;van Leeuwen FN;Müschen M;Kornblau SM;Farrar MA
转录因子STAT5在B细胞急性淋巴细胞白血病（B- all）中起关键作用。STAT5如何介导这种作用尚不清楚。在这里，我们证明STAT5的激活与Blnk、Btk、Prkcb、Nfkb1和Ikzf1编码的bcr前信号组件中的缺陷协同启动B-ALL。STAT5通过拮抗共享靶基因调控而拮抗NF-κB和IKAROS。STAT5结合在超级增强子上富集，超级增强子与一个相反的转录因子网络相关，包括PAX5、EBF1、PU.1、IRF4和IKAROS。活性STAT5与NF-κB或IKAROS比值高的患者具有更强的侵袭性。我们的研究表明，两个相反的转录程序的不平衡驱动B-ALL，并表明恢复这些途径的平衡可能抑制B-ALL。
The transcription factor STAT5 plays a critical role in B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). How STAT5 mediates this effect is unclear. Here we demonstrate that STAT5 activation cooperates with defects in the pre-BCR signaling components encoded by Blnk, Btk, Prkcb, Nfkb1, and Ikzf1 to initiate B-ALL. STAT5 antagonizes NF-κB and IKAROS by opposing regulation of shared target genes. STAT5 binding was enriched at super-enhancers, which were associated with an opposing network of transcription factors, including PAX5, EBF1, PU.1, IRF4, and IKAROS. Patients with high ratios of active STAT5 to NF-κB or IKAROS have more aggressive disease. Our studies illustrate that an imbalance of two opposing transcriptional programs drive B-ALL, and suggest that restoring the balance of these pathways may inhibit B-ALL.
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