Chemical Control of Mammalian Circadian Behavior through Dual Inhibition of Casein Kinase Iα and δ.
Chemical Control of Mammalian Circadian Behavior through Dual Inhibition of Casein Kinase Iα and δ.
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通过双重抑制酪蛋白激酶Iα和δ对哺乳动物昼夜节律行为的化学控制。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b01541
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发表时间：
2019-02-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Kay SA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee JW;Hirota T;Ono D;Honma S;Honma KI;Park K;Kay SA
昼夜节律是由生物钟基因和蛋白质的转录反馈环控制的。时钟蛋白的稳定性受到翻译后修饰的调节，例如激酶的磷酸化。特别地，酪蛋白激酶I（CKI）磷酸化PER蛋白以调节蛋白酶体降解和核定位。因此，CKI抑制可以调节哺乳动物的昼夜节律。在本研究中，我们通过对长日照素的N9和C2位进行广泛的结构修饰，开发了新型的CKIα和CKIδ双重抑制剂。我们在基于细胞的昼夜节律测定中鉴定了显示出更强周期效应（0.32 μM延长5小时周期）的NCC 007。以下体外激酶试验显示，NCC007抑制CKIα和CKIδ，IC50分别为1.8和3.6 μM。我们进一步证明了NCC 007延长了小鼠体内行为节律的周期。因此，NCC 007是通过CKI抑制来控制昼夜节律的有价值的工具化合物。
Circadian rhythms are controlled by transcriptional feedback loops of clock genes and proteins. The stability of clock proteins is regulated by post-translational modification, such as phosphorylation by kinases. In particular, casein kinase I (CKI) phosphorylates the PER protein to regulate proteasomal degradation and nuclear localization. Therefore, CKI inhibition can modulate mammalian circadian rhythms. In the present study, we have developed novel CKIα and CKIδ dual inhibitors by extensive structural modification of N9 and C2 position of longdaysin. We identified NCC007 that showed stronger period effects (0.32 μM for 5 h period lengthening) in a cell-based circadian assay. The following in vitro kinase assay showed that NCC007 inhibited CKIα and CKIδ with an IC50 of 1.8 and 3.6 μM. We further demonstrated that NCC007 lengthened the period of mouse behavioral rhythms in vivo. Thus, NCC007 is a valuable tool compound to control circadian rhythms through CKI inhibition.
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DOI：
10.1007/978-1-61779-465-0_10
发表时间：
2012
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Lemmon, Gordon;Meiler, Jens
通讯作者：
Meiler, Jens
DOI：
10.1146/annurev-pharmtox-010617-052645
发表时间：
2018-01-06
影响因子：
12.5
作者：
Chen Z;Yoo SH;Takahashi JS
通讯作者：
Takahashi JS
DOI：
10.1126/science.aah4967
发表时间：
2016-11-25
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Panda S
通讯作者：
Panda S
DOI：
10.1126/science.aah4968
发表时间：
2016-11-25
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Musiek ES;Holtzman DM
通讯作者：
Holtzman DM
影响因子：
5.3
作者：
Eide, EJ;Woolf, MF;Virshup, DM
通讯作者：
Virshup, DM