Nuclear stabilization of p53 requires a functional nucleolar surveillance pathway.
Nuclear stabilization of p53 requires a functional nucleolar surveillance pathway.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2022.111571
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发表时间：
2022-11-01
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
核仁监视途径监测核仁完整性，并通过介导核糖体蛋白与 MDM2 的结合来响应核仁应激，从而导致 p53 积累。不适当的途径激活与核糖体病的发病机制有关，而选择性激活该途径的药物正在针对癌症进行试验。尽管如此，人们对调节这一过程的分子机制仍知之甚少。通过全基因组功能丧失筛选，我们证明核糖体生物发生轴是最有效的一类基因，其破坏可稳定 p53。从机制上讲，我们确定了对该途径的调节至关重要的基因，包括 HEATR3。通过选择性地禁用核仁监视途径，我们证明了所有核作用应激（包括 DNA 损伤）诱导 p53 积累的能力至关重要。我们的数据支持这样一种范式，即核仁监视途径是调节核 p53 丰度的应激的中心整合器，确保核糖体生物发生与细胞增殖能力紧密相关。通过核仁监视途径 (NSP) 鉴定调节 p53 的关键基因 当被破坏时，与核糖体生物发生相关的基因最有效地稳定 p53 功能性 NSP 对于所有核作用应激稳定 p53 至关重要 NSP 确保核糖体生物发生与细胞增殖同步 Hannan 等人。利用全基因组功能筛选方法来识别在核糖体应激下受到干扰时调节 p53 的基因和通路，包括 HEATR3。他们的研究结果表明，核仁监视途径是稳定 p53 的所有核作用应激的主要整合者。
The nucleolar surveillance pathway monitors nucleolar integrity and responds to nucleolar stress by mediating binding of ribosomal proteins to MDM2, resulting in p53 accumulation. Inappropriate pathway activation is implicated in the pathogenesis of ribosomopathies, while drugs selectively activating the pathway are in trials for cancer. Despite this, the molecular mechanism(s) regulating this process are poorly understood. Using genome-wide loss-of-function screens, we demonstrate the ribosome biogenesis axis as the most potent class of genes whose disruption stabilizes p53. Mechanistically, we identify genes critical for regulation of this pathway, including HEATR3. By selectively disabling the nucleolar surveillance pathway, we demonstrate that it is essential for the ability of all nuclear-acting stresses, including DNA damage, to induce p53 accumulation. Our data support a paradigm whereby the nucleolar surveillance pathway is the central integrator of stresses that regulate nuclear p53 abundance, ensuring that ribosome biogenesis is hardwired to cellular proliferative capacity. Identification of critical genes regulating p53 via nucleolar surveillance pathway (NSP) When disrupted, genes associated with ribosome biogenesis most potently stabilize p53 A functional NSP is essential for all nuclear-acting stresses to stabilize p53 The NSP ensures that ribosome biogenesis is synchronized with cellular proliferation Hannan et al. utilize genome-wide functional screening approaches to identify genes and pathways that, when perturbed, modulate p53 under ribosomal stress, including HEATR3. Their findings demonstrate that the nucleolar surveillance pathway is a primary integrator of all nuclear-acting stresses that stabilize p53.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
在核糖体生物发生过程中，通过占据必需的rRNA结合位点，在核糖体生物发生过程中进行了1伴侣。
影响因子：
16.6
作者：
Calvino, Fabiola R.;Kharde, Satyavati;Ori, Alessandro;Hendricks, Astrid;Wild, Klemens;Kressler, Dieter;Bange, Gert;Hurt, Ed;Beck, Martin;Sinning, Irmgard
通讯作者：
Sinning, Irmgard
多元体分析，然后进行定量PCR，以鉴定悬浮细胞系中编码长的非编码RNA的潜在微肽。
影响因子：
--
作者：
Han C;Sun L;Pan Q;Sun Y;Wang W;Chen Y
通讯作者：
Chen Y
影响因子：
--
作者：
Fancello L;Kampen KR;Hofman IJ;Verbeeck J;De Keersmaecker K
通讯作者：
De Keersmaecker K
影响因子：
14.9
作者：
Buchan, Daniel W. A.;Jones, David T.
通讯作者：
Jones, David T.