A Cell-Autonomous Mammalian 12 hr Clock Coordinates Metabolic and Stress Rhythms.
A Cell-Autonomous Mammalian 12 hr Clock Coordinates Metabolic and Stress Rhythms.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2017.05.004
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发表时间：
2017-06-06
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
O'Malley BW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu B;Zhang Q;Pan Y;Mace EM;York B;Antoulas AC;Dacso CC;O'Malley BW
除了昼夜节律，振荡周期与12小时周期存在。然而，哺乳动物12小时节律的流行，起源，调节和功能仍然难以捉摸。利用无偏的数学方法识别所有叠加的振荡，我们发现了小鼠肝脏中普遍的12小时基因表达和代谢节律，以及生理性的12小时未折叠蛋白质响应振荡。哺乳动物的12小时节律是细胞自主的，由一个专用的12小时起搏器驱动，与昼夜节律钟不同，并且可以在体外被代谢和ER应激信号所诱导。从机制上讲，我们确定了XBP1s作为哺乳动物12小时时钟的转录调节因子。12h基因表达的下调与人类肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎密切相关，这意味着其在维持代谢稳态中的重要性。哺乳动物基因表达的12小时节律在线虫和甲壳类动物中也是保守的，表明12小时时钟的古老起源。我们的工作揭示了生物节律紊乱如何导致人类疾病。除了昼夜节律外，还存在周期约为12小时的振荡，但其起源、调节和功能尚不清楚。Zhu等人表明，细胞自主的12小时时钟独立于生物钟发挥作用，以协调ER和线粒体功能。12小时时钟在线虫、甲壳类动物和哺乳动物中是保守的，可能起源于昼夜节律。
Besides circadian rhythms, oscillations cycling with a 12h period exist. However, the prevalence, origin, regulation and function of mammalian 12h rhythms remain elusive. Utilizing an unbiased mathematical approach identifying all superimposed oscillations, we uncovered prevalent 12h gene expression and metabolic rhythms in mouse liver, coupled with a physiological 12h unfolded protein response oscillation. The mammalian 12h rhythm is cell-autonomous, driven by a dedicated 12h pacemaker distinct from the circadian clock and can be entrained in vitro by metabolic and ER stress cues. Mechanistically, we identified XBP1s as a transcriptional regulator of the mammalian 12h-clock. Down-regulation of the 12h gene expression strongly correlates with human hepatic steatosis and steatohepatitis, implying its importance in maintaining metabolic homeostasis. The mammalian 12h rhythm of gene expression also is conserved in nematodes and crustaceans, indicating an ancient origin of the 12h-clock. Our work sheds new light on how perturbed biological rhythms contribute to human disease. Besides circadian rhythms, oscillations with ~12h period exist but their origin, regulation and function remain elusive. Zhu et al. show that a cell-autonomous 12h-clock functions independently from the circadian clock to coordinate ER and mitochondria functions. The 12h-clock is conserved in nematodes, crustaceans and mammals and likely circatidal in origin.
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