The oncoprotein HBXIP competitively binds KEAP1 to activate NRF2 and enhance breast cancer cell growth and metastasis
The oncoprotein HBXIP competitively binds KEAP1 to activate NRF2 and enhance breast cancer cell growth and metastasis
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癌蛋白 HBXIP 竞争性结合 KEAP1 以激活 NRF2 并增强乳腺癌细胞的生长和转移
DOI：
10.1038/s41388-019-0698-5
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Zou Wei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou Xiao Lei;Zhu Chong Yue;Wu Zhi Gang;Guo Xin;Zou Wei
核因子E2相关因子2（NRF 2）-Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP 1）信号级联是调控细胞氧化应激和肿瘤发生的关键转录途径。哺乳动物B型肝炎X相互作用蛋白（HBXIP）在调节肿瘤的发生和发展中具有重要作用。然而，HBXIP是否与KEAP 1和NRF 2相互作用尚不清楚。在这里，我们发现HBXIP可以有效地与NRF 2竞争通过其高度保守的GLNLG基序与KEAP 1蛋白结合。HBXIP介导的NRF 2-KEAP 1复合物的减少促进NRF 2积累和核进入，这促进抗氧化反应元件（ARE）依赖性信号级联的激活，从而减少内源性细胞活性氧（ROS）的积累。我们还发现乳腺癌细胞、组织芯片和临床乳腺癌组织中HBXIP表达与NRF 2表达之间存在强正相关性。此外，通过分析癌症基因组学数据库cBioPortal提供的1905例乳腺癌临床病例，进一步证实了这种正相关性。引人注目的是，通过突变HBXIP的GLNLG基序破坏HBXIP-KEAP 1轴导致在体内和体外对乳腺癌恶性肿瘤的有效抑制。我们的研究结果拓宽了我们对HBXIP作为细胞氧化应激调节因子的理解，并提出了一种新的调节机制，控制氧化还原稳态和乳腺癌的进展。
The nuclear factor E2-related factor 2 (NRF2)-Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) signaling cascades is a key transcriptional pathway governing cellular oxidative stress and tumor development. Mammalian hepatitis B X-interacting protein (HBXIP) has critical roles in modulating cancer malignance and tumor progression. However, whether HBXIP interacts with KEAP1 and NRF2 is unclear. Here, we found that HBXIP can effectually compete with NRF2 for binding with KEAP1 protein via its highly conserved GLNLG motif. The HBXIP-mediated reduction in NRF2-KEAP1 complexes promotes NRF2 accumulation and nuclear entry, which facilities the activation of antioxidant response element (ARE)-dependent signaling cascades, thereby reducing the accumulation of endogenous cellular reactive oxygen species (ROS). We also found a strong positive correlation between HBXIP expression and NRF2 expression in breast cancer cells, tissue microarrays and clinical breast cancer tissues. Furthermore, this positive correlation was further confirmed via analysis of 1905 clinical cases of breast carcinoma provided by the cancer genomics database cBioPortal. Strikingly, disrupting the HBXIP-KEAP1 axis via mutating the GLNLG motif of HBXIP leads to potent inhibition of the malignancy of breast carcinoma both in vivo and in vitro. Our findings broaden our understanding of HBXIP as a modulation factor of cellular oxidative stress and address a novel regulatory mechanism governing redox homeostasis and the progression of breast carcinoma.
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影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
8
作者：
Torrente L;Sanchez C;Moreno R;Chowdhry S;Cabello P;Isono K;Koseki H;Honda T;Hayes JD;Dinkova-Kostova AT;de la Vega L
通讯作者：
de la Vega L
DOI：
10.1002/hed.20430
发表时间：
2006-09-01
影响因子：
2.9
作者：
Stacy, Donnie R.;Ely, Kim;Freeman, Michael L.
通讯作者：
Freeman, Michael L.
DOI：
10.1074/jbc.m111.316471
发表时间：
2012-02-24
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Camp ND;James RG;Dawson DW;Yan F;Davison JM;Houck SA;Tang X;Zheng N;Major MB;Moon RT
通讯作者：
Moon RT
DOI：
--
发表时间：
2014
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
Bridgid E Hast;Erica W. Cloer;D. Goldfarb;Heng Li;P. F. Siesser;Feng Yan;Vonn Walter;N. Zheng;D. Hayes;Michael B. Major
通讯作者：
Bridgid E Hast;Erica W. Cloer;D. Goldfarb;Heng Li;P. F. Siesser;Feng Yan;Vonn Walter;N. Zheng;D. Hayes;Michael B. Major