Pharmacological correction of obesity-induced autophagy arrest using calcium channel blockers.
Pharmacological correction of obesity-induced autophagy arrest using calcium channel blockers.
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使用钙通道阻滞剂对肥胖引起的自噬停滞的药理校正。
DOI：
10.1038/ncomms5834
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发表时间：
2014-09-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lee, Jun Hee
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Park, Hwan-Woo;Park, Haeli;Semple, Ian A.;Jang, Insook;Ro, Seung-Hyun;Kim, Myungjin;Cazares, Victor A.;Stuenkel, Edward L.;Kim, Jung-Jae;Kim, Jeong Sig;Lee, Jun Hee
肥胖过程中自噬的失调有助于多种代谢紊乱的发病机制。然而，在不了解肥胖干扰自噬的分子机制的情况下，纠正肥胖个体这种缺陷的治疗策略的发展是具有挑战性的。本研究表明，肥胖和脂毒性导致肝细胞胞质钙浓度的慢性增加，通过阻止自噬体和溶酶体之间的融合而减弱自噬通量。作为一种恢复体内细胞内钙稳态的药理学方法，我们给肥胖小鼠服用了临床批准的钙通道阻滞剂维拉帕米。这种治疗成功地增加了肝脏中自噬体-溶酶体的融合，防止了蛋白质包涵体和脂滴的积累，抑制了炎症和胰岛素抵抗。由于钙通道阻滞剂在临床上用于治疗高血压已经安全超过30年，我们的研究结果表明，它们可能是一种安全的治疗选择，用于恢复自噬通量和治疗肥胖患者的代谢病理。
Autophagy deregulation during obesity contributes to the pathogenesis of diverse metabolic disorders. However, without understanding the molecular mechanism of obesity interference in autophagy, development of therapeutic strategies for correcting such defects in obese individuals is challenging. Here we show that chronic increase of cytosolic calcium concentration in hepatocytes upon obesity and lipotoxicity attenuates autophagic flux by preventing the fusion between autophagosomes and lysosomes. As a pharmacological approach to restore cytosolic calcium homeostasis in vivo, we administered the clinically approved calcium channel blocker verapamil to obese mice. Such treatment successfully increases autophagosome-lysosome fusion in liver, preventing accumulation of protein inclusions and lipid droplets and suppressing inflammation and insulin resistance. As calcium channel blockers have been safely used in clinics for the treatment of hypertension for more than thirty years, our results suggest they may be a safe therapeutic option for restoring autophagic flux and treating metabolic pathologies in obese patients.
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DOI：
10.1083/jcb.143.7.1883
发表时间：
1998-12-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Johnston JA;Ward CL;Kopito RR
通讯作者：
Kopito RR
DOI：
10.1083/jcb.128.5.893
发表时间：
1995-03
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Giannini G;Conti A;Mammarella S;Scrobogna M;Sorrentino V
通讯作者：
Sorrentino V
影响因子：
16
作者：
Ganley IG;Wong PM;Gammoh N;Jiang X
通讯作者：
Jiang X
DOI：
10.1083/jcb.200412022
发表时间：
2005-05-09
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Komatsu M;Waguri S;Ueno T;Iwata J;Murata S;Tanida I;Ezaki J;Mizushima N;Ohsumi Y;Uchiyama Y;Kominami E;Tanaka K;Chiba T
通讯作者：
Chiba T
影响因子：
64.8
作者：
Fu, Suneng;Yang, Ling;Li, Ping;Hofmann, Oliver;Dicker, Lee;Hide, Winston;Lin, Xihong;Watkins, Steven M.;Ivanov, Alexander R.;Hotamisligil, Goekhan S.
通讯作者：
Hotamisligil, Goekhan S.