Rescue of a familial dysautonomia mouse model by AAV9-Exon-specific U1 snRNA.
Rescue of a familial dysautonomia mouse model by AAV9-Exon-specific U1 snRNA.
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通过 AAV9 外显子特异性 U1 snRNA 拯救家族性自主神经功能障碍小鼠模型。
DOI：
10.1016/j.ajhg.2022.07.004
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发表时间：
2022
影响因子：
9.8
通讯作者：
Pagani,Franco
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Romano,Giulia;Riccardi,Federico;Bussani,Erica;Vodret,Simone;Licastro,Danilo;Ragone,Isabella;Ronzitti,Giuseppe;Morini,Elisabetta;Slaugenhaupt,SusanA;Pagani,Franco
家族性自主神经功能障碍(FD)是一种目前无法治疗的神经退行性疾病，由剪接突变(c.2204+6T>；C)引起，该突变导致延长器复杂蛋白1(ELP1)前-mRNA外显子20的跳过。在这里，我们使用腺相关病毒血清型9(AAV9-U1-FD)来传递外显子特异性U1(ExSpeU1)小核RNA，旨在仅在表达靶前-mRNA的细胞中导致ELP1exon 20在FD表型小鼠模型中的包含。这些小鼠出生后的全身和脑室治疗增加了ELP1exon 20的包含。这也增加了包括脑、背根和三叉神经节在内的几个组织中功能蛋白的产生。至关重要的是，该治疗挽救了大部分FD小鼠在一个月龄前的死亡率(%对52%)。共济失调步态以及肾脏(血肌酐)和心脏(射血分数)功能均有显著改善。对处理过的小鼠背根神经节和过度表达Fd-ExSpeU1的人类细胞的RNA-SEQ分析显示，基因表达和剪接只发生了很小的全局变化。总体而言，我们的数据证明AAV9-U1-FD具有高度的特异性，可能是一种安全有效的治疗这种衰弱疾病的策略。
Familial dysautonomia (FD) is a currently untreatable, neurodegenerative disease caused by a splicing mutation (c.2204+6T>C) that causes skipping of exon 20 of the elongator complex protein 1 (ELP1) pre-mRNA. Here, we used adeno-associated virus serotype 9 (AAV9-U1-FD) to deliver an exon-specific U1 (ExSpeU1) small nuclear RNA, designed to cause inclusion ofELP1exon 20 only in those cells expressing the target pre-mRNA, in a phenotypic mouse model of FD. Postnatal systemic and intracerebral ventricular treatment in these mice increased the inclusion ofELP1exon 20. This also augmented the production of functional protein in several tissues including brain, dorsal root, and trigeminal ganglia. Crucially, the treatment rescued most of the FD mouse mortality before one month of age (89% vs 52%). There were notable improvements in ataxic gait as well as renal (serum creatinine) and cardiac (ejection fraction) functions. RNA-seq analyses of dorsal root ganglia from treated mice and human cells overexpressing FD-ExSpeU1 revealed only minimal global changes in gene expression and splicing. Overall then, our data prove that AAV9-U1-FD is highly specific and will likely be a safe and effective therapeutic strategy for this debilitating disease.
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DOI：
10.1261/rna.078935.121
发表时间：
2021-12
期刊：
RNA (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Martín E;Vivori C;Rogalska M;Herrero-Vicente J;Valcárcel J
通讯作者：
Valcárcel J
家族性自主神经功能障碍基因在 9 号染色体上的定位和遗传诊断 DNA 标记的定义
影响因子：
30.8
作者：
A. Blumenfeld;S. Slaugenhaupt;F. Axelrod;D. Lucente;C. Maayan;C. B. Liebert;L. Ozelius;J. Trofatter;J. Haines;X. Breakefield;J. Gusella
通讯作者：
J. Gusella
家族性自主神经功能障碍的多巴胺能亢进危象
影响因子：
9.9
作者：
L. Norcliffe;Jose Martinez;F. Axelrod;H. Kaufmann
通讯作者：
H. Kaufmann
DOI：
--
发表时间：
2018
期刊：
Journal of Visualized Experiments
影响因子：
--
作者：
M. Stevens;S. Oltean
通讯作者：
S. Oltean
影响因子：
9.8
作者：
Slaugenhaupt, SA;Blumenfeld, A;Gusella, JF
通讯作者：
Gusella, JF