Non-canonical Targets of HIF1a Impair Oligodendrocyte Progenitor Cell Function.
Non-canonical Targets of HIF1a Impair Oligodendrocyte Progenitor Cell Function.
复制标题
HIF1a的非规范靶点损害少突胶质细胞祖细胞功能。
DOI：
10.1016/j.stem.2020.09.019
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发表时间：
2021-02-04
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Tesar PJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Allan KC;Hu LR;Scavuzzo MA;Morton AR;Gevorgyan AS;Cohn EF;Clayton BLL;Bederman IR;Hung S;Bartels CF;Madhavan M;Tesar PJ
哺乳动物细胞通过称为缺氧诱导因子 (HIF) 的转录调节因子对氧气不足做出反应。虽然具有短暂的保护作用，但延长的 HIF 活性会在不同组织中引起不同的病理反应。使用多能干细胞来源的少突胶质细胞祖细胞 (OPC) 中慢性 HIF1a 积累的模型，我们证明 HIF1a 激活非典型靶标，从而损害 OPC 生成少突胶质细胞。 HIF1a 通过与 OPC 特异性转录因子 OLIG2 相互作用，激活 OPC 中一组独特的基因。非经典靶点，包括 Ascl2 和 Dlx3，足以通过抑制少突胶质细胞调节因子 Sox10 来阻止分化。化学筛选表明，抑制 MEK/ERK 信号传导可以通过恢复 Sox10 表达而不影响典型的 HIF1a 活性，克服 HIF1a 介导的少突胶质细胞生成阻断。 MEK/ERK 抑制还促进人类少皮质球体缺氧区域少突胶质细胞的形成。这项工作定义了 HIF1a 损害少突胶质细胞形成的机制，并确定细胞类型特异性 HIF1a 的目标是扰乱细胞功能以应对低氧。缺氧会损害各种神经系统疾病中少突胶质细胞和髓磷脂的生成。 Allan 及其同事绘制了少突胶质细胞祖细胞 (OPC) 中 HIF1a 的全基因组结合谱。 HIF1a 激活 OPC 中非典型的细胞类型特异性靶基因，这些基因汇聚在一起抑制 Sox10 表达并阻止少突胶质细胞形成。
Mammalian cells respond to insufficient oxygen through transcriptional regulators called hypoxia-inducible factors (HIFs). While transiently protective, prolonged HIF activity drives distinct pathological responses in different tissues. Using a model of chronic HIF1a accumulation in pluripotent stem cell-derived oligodendrocyte progenitors (OPCs), we demonstrate that HIF1a activates non-canonical targets to impair generation of oligodendrocytes from OPCs. HIF1a activated a unique set of genes in OPCs through interaction with the OPC-specific transcription factor OLIG2. Non-canonical targets, including Ascl2 and Dlx3, were sufficient to block differentiation through suppression of the oligodendrocyte regulator Sox10. Chemical screening revealed that inhibition of MEK/ERK signaling overcame the HIF1a-mediated block in oligodendrocyte generation by restoring Sox10 expression without impacting canonical HIF1a activity. MEK/ERK inhibition also drove oligodendrocyte formation in hypoxic regions of human oligocortical spheroids. This work defines mechanisms by which HIF1a impairs oligodendrocyte formation and establishes that cell-type-specific HIF1a targets perturb cell function in response to low oxygen. Hypoxia impairs the generation of oligodendrocytes and myelin in various neurological disorders. Allan and colleagues map the genome-wide binding profile of HIF1a in oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). HIF1a activated non-canonical, cell-type-specific target genes in OPCs that converge to suppress Sox10 expression and block oligodendrocyte formation.
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