Acetylation Disfavors Tau Phase Separation.
Acetylation Disfavors Tau Phase Separation.
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DOI：
10.3390/ijms19051360
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发表时间：
2018-05-04
影响因子：
5.6
通讯作者：
Ferreon AC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ferreon JC;Jain A;Choi KJ;Tsoi PS;MacKenzie KR;Jung SY;Ferreon AC
本质上无序的微管相关蛋白Tau的神经病理学聚集体是阿尔茨海默病的标志，数十年的研究致力于研究蛋白质在体外和体内的聚集特性。Tau能够经历液-液相分离（LLPS）的最近证明揭示了蛋白质富集的相分离区室可以用作Tau聚集的起始位点的可能性，如对于其他淀粉样蛋白如肉瘤融合蛋白（FUS）和TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）所示。尽管截短、突变和过度磷酸化已显示增强Tau LLPS和聚集，但过度乙酰化对Tau聚集的影响仍不清楚。在这里，我们研究了Tau的乙酰化如何影响其进行相分离和聚集的潜力。我们的数据表明，由p300组蛋白乙酰转移酶（HAT）的Tau超乙酰化不利于LLPS，抑制肝素诱导的聚集，并阻碍进入LLPS启动的微管组装。我们认为Tau乙酰化可以防止LLPS依赖性聚集的毒性作用，但尽管如此，通过抑制Tau LLPS介导的微管组装而导致Tau功能丧失病理学。
Neuropathological aggregates of the intrinsically disordered microtubule-associated protein Tau are hallmarks of Alzheimer’s disease, with decades of research devoted to studying the protein’s aggregation properties both in vitro and in vivo. Recent demonstrations that Tau is capable of undergoing liquid-liquid phase separation (LLPS) reveal the possibility that protein-enriched phase separated compartments could serve as initiation sites for Tau aggregation, as shown for other amyloidogenic proteins, such as the Fused in Sarcoma protein (FUS) and TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43). Although truncation, mutation, and hyperphosphorylation have been shown to enhance Tau LLPS and aggregation, the effect of hyperacetylation on Tau aggregation remains unclear. Here, we investigate how the acetylation of Tau affects its potential to undergo phase separation and aggregation. Our data show that the hyperacetylation of Tau by p300 histone acetyltransferase (HAT) disfavors LLPS, inhibits heparin-induced aggregation, and impedes access to LLPS-initiated microtubule assembly. We propose that Tau acetylation prevents the toxic effects of LLPS-dependent aggregation but, nevertheless, contributes to Tau loss-of-function pathology by inhibiting Tau LLPS-mediated microtubule assembly.
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DOI：
10.1083/jcb.201302044
发表时间：
2013-04-29
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Li YR;King OD;Shorter J;Gitler AD
通讯作者：
Gitler AD
影响因子：
16.6
作者：
Ambadipudi S;Biernat J;Riedel D;Mandelkow E;Zweckstetter M
通讯作者：
Zweckstetter M
影响因子：
2.9
作者：
Kamah, Amina;Huvent, Isabelle;Smet-Nocca, Caroline
通讯作者：
Smet-Nocca, Caroline
影响因子：
11.4
作者：
Kim, Dohoon;Nguyen, Minh Dang;Tsai, Li-Huei
通讯作者：
Tsai, Li-Huei
影响因子：
64.5
作者：
Feric M;Vaidya N;Harmon TS;Mitrea DM;Zhu L;Richardson TM;Kriwacki RW;Pappu RV;Brangwynne CP
通讯作者：
Brangwynne CP