Pathologic HIF1α signaling drives adipose progenitor dysfunction in obesity.
Pathologic HIF1α signaling drives adipose progenitor dysfunction in obesity.
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DOI：
10.1016/j.stem.2020.12.008
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发表时间：
2021-04-01
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Gupta RK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shao M;Hepler C;Zhang Q;Shan B;Vishvanath L;Henry GH;Zhao S;An YA;Wu Y;Strand DW;Gupta RK
脂肪前体细胞(APC)对肥胖的反应表现出区域性差异，原因尚不清楚。在这里，我们揭示了HIFα诱导的小鼠白色脂肪组织(WAT)PDGFRPPARβ+细胞内的β信号驱动抑制丝氨酸112(S112)的PPARγ的磷酸化，PPAR PPAR是脂肪形成的主要调节因子。Wat PDGFRb+细胞中PPARγS112的磷酸化水平与仓库有关，而PDGFRγ+细胞中PPARβ+细胞的PPAR S112磷酸化水平与其在高脂饮食条件下的成脂能力呈负相关。抑制血小板衍生生长因子受体α+前体细胞中的低氧诱导因子β可促进皮下和腹内脂肪生成、健康的WAT重塑和改善肥胖患者的代谢健康。这些代谢益处被PDGFR拮抗剂伊马替尼治疗肥胖小鼠所模仿，伊马替尼以前体细胞PPARγ依赖的方式促进脂肪细胞增殖和糖耐量。我们的研究揭示了APC对高脂肪喂养的仓库特异性反应的机制，并强调了APC有可能成为药物靶点，以改善肥胖患者的代谢健康。脂肪细胞前体细胞如何被调控以控制肥胖症患者体内特定脂肪组织的扩张仍不清楚。在这里，邵某等人。确定一种依赖于低氧诱导因子α的调节机制，控制小鼠的脂肪细胞前体活性，并证明抗癌药物伊马替尼能够促进肥胖患者代谢有益的脂肪生成。
Adipose precursor cells (APCs) exhibits regional variation in response to obesity, for unclear reasons. Here, we reveal that HIFα-induced PDGFRβ signaling within murine white adipose tissue (WAT) PDGFRβ+ cells drives inhibitory serine 112 (S112) phosphorylation of PPARγ, the master regulator of adipogenesis. Levels of PPARγ S112 phosphorylation in WAT PDGFRb+ cells are depot-dependent, with levels of PPARγ phosphorylation in PDGFRβ+ cells inversely correlating with their capacity for adipogenesis upon high fat diet feeding. HIFα suppression in PDGFRβ+ progenitors promotes subcutaneous and intra-abdominal adipogenesis, healthy WAT remodeling, and improved metabolic health in obesity. These metabolic benefits are mimicked by treatment of obese mice with the PDGFR antagonist, Imatinib, which promotes adipocyte hyperplasia and glucose tolerance in a progenitor cell PPARγ-dependent manner. Our studies unveil a mechanism underlying depot-specific responses of APCs to high-fat feeding, and highlight the potential for APCs to be targeted pharmacologically to improve metabolic health in obesity. How adipocyte precursor cells are regulated to control depot-specific adipose tissue expansion in obesity remains unclear. Here, Shao et al. identify a HIFα-dependent regulatory mechanism controlling adipocyte progenitor activity in mice, and demonstrate the ability of the anti-cancer drug, Imatinib, to promote metabolically beneficial adipogenesis in obesity.
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