CD82 protects against glaucomatous axonal transport deficits via mTORC1 activation in mice.
CD82 protects against glaucomatous axonal transport deficits via mTORC1 activation in mice.
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CD82 通过激活小鼠的 mTORC1 来防止青光眼轴突运输缺陷。
DOI：
10.1038/s41419-021-04445-6
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发表时间：
2021-12-11
影响因子：
9
通讯作者：
Zhao Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ye M;Huang J;Mou Q;Luo J;Hu Y;Lou X;Yao K;Zhao B;Duan Q;Li X;Zhang H;Zhao Y
青光眼是全球不可逆性失明的主要病因，其特征为进行性视神经退变和视网膜神经节细胞丧失。已有研究表明，轴突运输缺陷是青光眼轴突退变最早出现的关键病理生理变化。在此，我们探究了四跨膜蛋白超家族成员CD82在急性高眼压模型中的作用。我们发现，急性眼压升高后CD82短暂下调，同时出现轴突运输缺陷。利用腺相关病毒2/9载体在小鼠视网膜中过表达CD82，可改善视神经轴突运输，并减轻随后的轴突退变。此外，在小鼠视神经挤压模型中，CD82过表达可促进视神经再生并恢复视力。CD82通过上调E3泛素连接酶TRAF2发挥保护作用，并通过Raptor的K63连接泛素化和细胞内重新定位激活mTORC1。因此，我们的研究对视神经保护机制有了更深入的认识，并展示了一种治疗青光眼的潜在神经保护策略。
Glaucoma is a leading cause of irreversible blindness worldwide and is characterized by progressive optic nerve degeneration and retinal ganglion cell loss. Axonal transport deficits have been demonstrated to be the earliest crucial pathophysiological changes underlying axonal degeneration in glaucoma. Here, we explored the role of the tetraspanin superfamily member CD82 in an acute ocular hypertension model. We found a transient downregulation of CD82 after acute IOP elevation, with parallel emergence of axonal transport deficits. The overexpression of CD82 with an AAV2/9 vector in the mouse retina improved optic nerve axonal transport and ameliorated subsequent axon degeneration. Moreover, the CD82 overexpression stimulated optic nerve regeneration and restored vision in a mouse optic nerve crush model. CD82 exerted a protective effect through the upregulation of TRAF2, which is an E3 ubiquitin ligase, and activated mTORC1 through K63-linked ubiquitylation and intracellular repositioning of Raptor. Therefore, our study offers deeper insight into the tetraspanin superfamily and demonstrates a potential neuroprotective strategy in glaucoma treatment.
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