tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase.
tRNA overexpression rescues peripheral neuropathy caused by mutations in tRNA synthetase.
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DOI：
10.1126/science.abb3356
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发表时间：
2021-09-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Storkebaum E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zuko A;Mallik M;Thompson R;Spaulding EL;Wienand AR;Been M;Tadenev ALD;van Bakel N;Sijlmans C;Santos LA;Bussmann J;Catinozzi M;Das S;Kulshrestha D;Burgess RW;Ignatova Z;Storkebaum E
六种tRNA合成酶基因的杂合突变导致Charcot-Marie-Tooth （CMT）周围神经病变。cmt突变tRNA合成酶通过一种未知的机制抑制蛋白质合成。在这里，我们发现cmt突变型glyyl - trna合成酶（GlyRS）结合tRNAGly，但不能释放它，导致tRNAGly被隔离。这种隔离可能会耗尽细胞tRNAGly池，导致核糖体的甘酰tRNAGly供应不足。因此，我们发现核糖体在甘氨酸密码子处停滞，并在受影响的运动神经元中激活综合应激反应（ISR）。此外，tRNAGly转基因过表达挽救了果蝇和小鼠CMT2D模型中的蛋白合成、周围神经病变和ISR激活。相反，核糖体拯救因子gtppp2的失活加重了周围神经病变。我们的发现提示了CMT2D的分子机制，因此提高tRNAGly水平可能具有治疗潜力。trna合成酶突变对trna的隔离触发Charcot-Marie-Tooth周围神经病变。
Heterozygous mutations in six tRNA synthetase genes cause Charcot-Marie-Tooth (CMT) peripheral neuropathy. CMT-mutant tRNA synthetases inhibit protein synthesis by an unknown mechanism. Here, we found that CMT-mutant glycyl-tRNA synthetases (GlyRS) bound tRNAGly, but failed to release it, resulting in tRNAGly sequestration. This sequestration potentially depleted the cellular tRNAGly pool, leading to insufficient glycyl-tRNAGly supply to the ribosome. Accordingly, we found ribosome stalling at glycine codons and activation of the integrated stress response (ISR) in affected motor neurons. Moreover, transgenic overexpression of tRNAGly rescued protein synthesis, peripheral neuropathy, and ISR activation in Drosophila and mouse CMT2D models. Conversely, inactivation of the ribosome rescue factor GTPBP2 exacerbated peripheral neuropathy. Our findings suggest a molecular mechanism for CMT2D, and elevating tRNAGly levels may thus have therapeutic potential. tRNAGly sequestration by mutant glycyl-tRNA synthetase triggers Charcot-Marie-Tooth peripheral neuropathy.
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DOI：
10.1038/s41580-018-0011-4
发表时间：
2018-08
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Schuller AP;Green R
通讯作者：
Green R
影响因子：
4
作者：
Storkebaum, Erik
通讯作者：
Storkebaum, Erik
影响因子：
4.5
作者：
Motley WW;Seburn KL;Nawaz MH;Miers KE;Cheng J;Antonellis A;Green ED;Talbot K;Yang XL;Fischbeck KH;Burgess RW
通讯作者：
Burgess RW
影响因子：
64.5
作者：
Sonenberg N;Hinnebusch AG
通讯作者：
Hinnebusch AG
影响因子：
5.3
作者：
Antonellis, Anthony;Lee-Lin, Shih-Queen;Green, Eric D.
通讯作者：
Green, Eric D.