Mutant Huntingtin stalls ribosomes and represses protein synthesis in a cellular model of Huntington disease.
Mutant Huntingtin stalls ribosomes and represses protein synthesis in a cellular model of Huntington disease.
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在亨廷顿氏病的细胞模型中，突变型亨廷汀会阻滞核糖体并抑制蛋白质合成。
DOI：
10.1038/s41467-021-21637-y
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发表时间：
2021-03-05
影响因子：
16.6
通讯作者：
Subramaniam S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Eshraghi M;Karunadharma PP;Blin J;Shahani N;Ricci EP;Michel A;Urban NT;Galli N;Sharma M;Ramírez-Jarquín UN;Florescu K;Hernandez J;Subramaniam S
亨廷顿蛋白（mHTT）的多聚谷氨酰胺扩增导致亨廷顿病（HD）和神经退行性变，但其机制尚不清楚。在这里，我们发现，mHtt促进核糖体停滞和抑制蛋白质合成在小鼠HD纹状体神经元细胞。耗尽mHtt增强蛋白质合成并增加核糖体易位的速度，而mHtt直接抑制体外蛋白质合成。Fmrp是一种已知的核糖体停滞调节因子，在HD中上调，但其缺失对HD细胞中的蛋白质合成或核糖体停滞没有明显影响。我们发现了核糖体蛋白和翻译核糖体与mHtt的相互作用。高分辨率全局核糖体足迹分析（Ribo-Seq）和mRNA-Seq表明，与对照组相比，HD细胞中核糖体占据率向5′和3′末端的广泛转移以及选定mRNA靶点上的独特单密码子暂停。因此，mHtt阻碍翻译延伸期间的核糖体易位，这是一种可用于HD治疗的机制缺陷。亨廷顿病（HD）是由亨廷顿蛋白（mHtt）中的多聚谷氨酰胺束的扩张引起的神经变性疾病。在这里，作者认为mHtt促进核糖体停滞并抑制蛋白质合成。
The polyglutamine expansion of huntingtin (mHTT) causes Huntington disease (HD) and neurodegeneration, but the mechanisms remain unclear. Here, we found that mHtt promotes ribosome stalling and suppresses protein synthesis in mouse HD striatal neuronal cells. Depletion of mHtt enhances protein synthesis and increases the speed of ribosomal translocation, while mHtt directly inhibits protein synthesis in vitro. Fmrp, a known regulator of ribosome stalling, is upregulated in HD, but its depletion has no discernible effect on protein synthesis or ribosome stalling in HD cells. We found interactions of ribosomal proteins and translating ribosomes with mHtt. High-resolution global ribosome footprint profiling (Ribo-Seq) and mRNA-Seq indicates a widespread shift in ribosome occupancy toward the 5′ and 3′ end and unique single-codon pauses on selected mRNA targets in HD cells, compared to controls. Thus, mHtt impedes ribosomal translocation during translation elongation, a mechanistic defect that can be exploited for HD therapeutics. Huntington disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by the expansion of a polyglutamine tract in the huntingtin (mHtt) protein. Here the authors suggest that mHtt promotes ribosome stalling and inhibits protein synthesis.
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