USP10 Inhibits Aberrant Cytoplasmic Aggregation of TDP-43 by Promoting Stress Granule Clearance
USP10 Inhibits Aberrant Cytoplasmic Aggregation of TDP-43 by Promoting Stress Granule Clearance
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USP10 通过促进应力颗粒清除来抑制 TDP-43 的异常细胞质聚集
DOI：
10.1128/mcb.00393-21
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发表时间：
2022
影响因子：
5.3
通讯作者：
Fujii Masahiro
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Takahashi Masahiko;Kitaura Hiroki;Kakita Akiyoshi;Kakihana Taichi;Katsuragi Yoshinori;Onodera Osamu;Iwakura Yuriko;Nawa Hiroyuki;Komatsu Masaaki;Fujii Masahiro
TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 是肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的致病因素。神经元中细胞质 TDP-43 聚集是 ALS 的标志性病理学。在各种应激条件下，TDP-43依次定位于两种细胞质蛋白聚集体，即首先是应激颗粒（SG），然后是聚集体。越来越多的证据表明，TDP-43 阳性 SG 的延迟清除与 ALS 中的病理性 TDP-43 聚集有关。我们发现，泛素特异性蛋白酶 10 (USP10) 促进蛋白酶体抑制剂处理的细胞中 TDP-43 阳性 SG 的清除，从而促进 TDP-43 阳性聚集体的形成，并且 USP10 的消耗增加了细胞中不溶性 TDP-35（TDP-43 的裂解产物）的量。 细胞质。 TDP-35以RNA结合依赖性方式与USP10相互作用；然而，TDP-35 的 RNA 结合受损减少了 SG 和聚集体的定位，并诱导 USP10 阴性 TDP-35 聚集。免疫组织化学显示，ALS患者神经元中大部分细胞质TDP-43/TDP-35聚集体均为USP10阴性。我们的研究结果表明，USP10 通过促进 TDP-43/TDP-35 阳性 SG 的清除并促进 TDP-43/TDP-35 阳性聚集体的形成来抑制神经元细胞细胞质中 TDP-43/TDP-35 的异常聚集。
TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) is a causative factor of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cytoplasmic TDP-43 aggregates in neurons are a hallmark pathology of ALS. Under various stress conditions, TDP-43 localizes sequentially to two cytoplasmic protein aggregates, namely, stress granules (SGs) first and then aggresomes. Accumulating evidence suggests that delayed clearance of TDP-43-positive SGs is associated with pathological TDP-43 aggregates in ALS. We found that ubiquitin-specific protease 10 (USP10) promotes the clearance of TDP-43-positive SGs in cells treated with proteasome inhibitor, thereby promoting the formation of TDP-43-positive aggresomes, and the depletion of USP10 increases the amount of insoluble TDP-35, a cleaved product of TDP-43, in the cytoplasm. TDP-35 interacted with USP10 in an RNA-binding-dependent manner; however, impaired RNA binding of TDP-35 reduced the localization in SGs and aggresomes and induced USP10-negative TDP-35 aggregates. Immunohistochemistry showed that most of the cytoplasmic TDP-43/TDP-35 aggregates in the neurons of ALS patients were USP10 negative. Our findings suggest that USP10 inhibits aberrant aggregation of TDP-43/TDP-35 in the cytoplasm of neuronal cells by promoting the clearance of TDP-43/TDP-35-positive SGs and facilitating the formation of TDP-43/TDP-35-positive aggresomes.
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DOI：
10.1126/science.aaa3650
发表时间：
2015-03-27
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cirulli ET;Lasseigne BN;Petrovski S;Sapp PC;Dion PA;Leblond CS;Couthouis J;Lu YF;Wang Q;Krueger BJ;Ren Z;Keebler J;Han Y;Levy SE;Boone BE;Wimbish JR;Waite LL;Jones AL;Carulli JP;Day-Williams AG;Staropoli JF;Xin WW;Chesi A;Raphael AR;McKenna-Yasek D;Cady J;Vianney de Jong JM;Kenna KP;Smith BN;Topp S;Miller J;Gkazi A;FALS Sequencing Consortium;Al-Chalabi A;van den Berg LH;Veldink J;Silani V;Ticozzi N;Shaw CE;Baloh RH;Appel S;Simpson E;Lagier-Tourenne C;Pulst SM;Gibson S;Trojanowski JQ;Elman L;McCluskey L;Grossman M;Shneider NA;Chung WK;Ravits JM;Glass JD;Sims KB;Van Deerlin VM;Maniatis T;Hayes SD;Ordureau A;Swarup S;Landers J;Baas F;Allen AS;Bedlack RS;Harper JW;Gitler AD;Rouleau GA;Brown R;Harms MB;Cooper GM;Harris T;Myers RM;Goldstein DB
通讯作者：
Goldstein DB
影响因子：
5.5
作者：
Fernandes N;Nero L;Lyons SM;Ivanov P;Mittelmeier TM;Bolger TA;Buchan JR
通讯作者：
Buchan JR
影响因子：
15.1
作者：
Deng Z;Sheehan P;Chen S;Yue Z
通讯作者：
Yue Z
压力颗粒和翻译控制中的加工体。
影响因子：
7.2
作者：
Ivanov P;Kedersha N;Anderson P
通讯作者：
Anderson P
影响因子：
4.4
作者：
Freibaum, Brian D.;Chitta, Raghu K.;High, Anthony A.;Taylor, J. Paul
通讯作者：
Taylor, J. Paul