Identification of AAV serotypes for lung gene therapy in human embryonic stem cell-derived lung organoids.
Identification of AAV serotypes for lung gene therapy in human embryonic stem cell-derived lung organoids.
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DOI：
10.1186/s13287-020-01950-x
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发表时间：
2020-10-23
影响因子：
7.5
通讯作者：
Gill DR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meyer-Berg H;Zhou Yang L;Pilar de Lucas M;Zambrano A;Hyde SC;Gill DR
基因疗法正在研究治疗一系列严重的肺部疾病，例如囊性纤维化和肺气肿。重组腺相关病毒 (rAAV) 是一种成熟、安全的病毒载体，用于基因传递，具有多种天然存在和人工血清型，显示出不同的细胞、组织和物种特异性向性。已在多个物种中鉴定出用于传导气道的高效 AAV 血清型；然而，尚未确定针对人肺实质的有效血清型。在这里，我们筛选了多种 AAV 血清型转导肺芽类器官 (LBO) 的能力，LBO 是一种由人胚胎干细胞产生的人肺实质模型。 LBO 的显微注射使我们能够模拟从管腔表面的转导，类似于通过载体吸入给药。我们鉴定出天然存在的 rAAV2 和 rAAV6 血清型以及合成的 rAAV6 变体，对人类肺实质具有趋向性。 LBO 表面活性蛋白 B 和 C 的阳性染色证实了远端肺的身份，并表明这些载体适用于 II 型肺泡细胞的转导。我们的研究结果将 LBO 确立为肺部基因治疗的新模型，并强调 LBO 作为肺实质病毒感染模型与 SARS-CoV-2 研究相关的相关性。
Gene therapy is being investigated for a range of serious lung diseases, such as cystic fibrosis and emphysema. Recombinant adeno-associated virus (rAAV) is a well-established, safe, viral vector for gene delivery with multiple naturally occurring and artificial serotypes available displaying alternate cell, tissue, and species-specific tropisms. Efficient AAV serotypes for the transduction of the conducting airways have been identified for several species; however, efficient serotypes for human lung parenchyma have not yet been identified. Here, we screened the ability of multiple AAV serotypes to transduce lung bud organoids (LBOs)—a model of human lung parenchyma generated from human embryonic stem cells. Microinjection of LBOs allowed us to model transduction from the luminal surface, similar to dosing via vector inhalation. We identified the naturally occurring rAAV2 and rAAV6 serotypes, along with synthetic rAAV6 variants, as having tropism for the human lung parenchyma. Positive staining of LBOs for surfactant proteins B and C confirmed distal lung identity and suggested the suitability of these vectors for the transduction of alveolar type II cells. Our findings establish LBOs as a new model for pulmonary gene therapy and stress the relevance of LBOs as a viral infection model of the lung parenchyma as relevant in SARS-CoV-2 research.
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人类肺发育和疾病的三维模型来自多能干细胞。
影响因子：
21.3
作者：
Chen YW;Huang SX;de Carvalho ALRT;Ho SH;Islam MN;Volpi S;Notarangelo LD;Ciancanelli M;Casanova JL;Bhattacharya J;Liang AF;Palermo LM;Porotto M;Moscona A;Snoeck HW
通讯作者：
Snoeck HW
影响因子：
7.5
作者：
Magro-Lopez, Esmeralda;Palmer, Charlotte;Zambrano, Alberto
通讯作者：
Zambrano, Alberto
DOI：
10.1016/j.biocel.2016.12.005
发表时间：
2017-02-01
影响因子：
4
作者：
Westergren-Thorsson, Gunilla;Hedstrom, Ulf;Hallgren, Oskar
通讯作者：
Hallgren, Oskar
影响因子：
46.9
作者：
Hyde, Stephen C.;Pringle, Ian A.;Gill, Deborah R.
通讯作者：
Gill, Deborah R.
影响因子：
4.8
作者：
Yan, Ziying;Lei-Butters, Diana C. M.;Engelhardt, John F.
通讯作者：
Engelhardt, John F.