The Atr-Chek1 pathway inhibits axon regeneration in response to Piezo-dependent mechanosensation.
The Atr-Chek1 pathway inhibits axon regeneration in response to Piezo-dependent mechanosensation.
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ATR-CHEK1途径响应压电依赖性机械敏，抑制轴突再生。
DOI：
10.1038/s41467-021-24131-7
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发表时间：
2021-06-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Song Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li F;Lo TY;Miles L;Wang Q;Noristani HN;Li D;Niu J;Trombley S;Goldshteyn JI;Wang C;Wang S;Qiu J;Pogoda K;Mandal K;Brewster M;Rompolas P;He Y;Janmey PA;Thomas GM;Li S;Song Y
Atr 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已知可感知单链 DNA 断裂并通过磷酸化 Chek1 激活 DNA 损伤检查点，从而抑制 Cdc25，导致细胞周期停滞。该途径尚未涉及神经再生。我们发现，在果蝇感觉神经元中，去除 Atr 或 Chek1 或过度表达 Cdc25 可促进再生，而 Atr 或 Chek1 过度表达或 Cdc25 敲低则会阻碍再生。抑制神经元中 Atr 相关检查点复合物可促进中枢神经系统损伤后的再生并改善突触/行为恢复。独立于 DNA 损伤，Atr 通过机械敏感离子通道 Piezo 及其下游 NO 信号对再生过程中引发的机械刺激做出反应。在成年小鼠中感觉神经元特异性敲除 Atr，或在体外和果蝇体内对哺乳动物神经元中的 Atr-Chek1 进行药理学抑制，可增强再生。我们的研究结果揭示了 Piezo-Atr-Chek1-Cdc25 轴作为一种进化上保守的再生抑制机制，并确定了治疗神经系统创伤的潜在治疗靶点。 Atr-Check1 通路参与细胞周期和 DNA 损伤反应。在这里，作者表明 Atr-Check1 通路可以抑制轴突再生以响应压电介导的机械感觉，从而影响功能恢复。
Atr is a serine/threonine kinase, known to sense single-stranded DNA breaks and activate the DNA damage checkpoint by phosphorylating Chek1, which inhibits Cdc25, causing cell cycle arrest. This pathway has not been implicated in neuroregeneration. We show that in Drosophila sensory neurons removing Atr or Chek1, or overexpressing Cdc25 promotes regeneration, whereas Atr or Chek1 overexpression, or Cdc25 knockdown impedes regeneration. Inhibiting the Atr-associated checkpoint complex in neurons promotes regeneration and improves synapse/behavioral recovery after CNS injury. Independent of DNA damage, Atr responds to the mechanical stimulus elicited during regeneration, via the mechanosensitive ion channel Piezo and its downstream NO signaling. Sensory neuron-specific knockout of Atr in adult mice, or pharmacological inhibition of Atr-Chek1 in mammalian neurons in vitro and in flies in vivo enhances regeneration. Our findings reveal the Piezo-Atr-Chek1-Cdc25 axis as an evolutionarily conserved inhibitory mechanism for regeneration, and identify potential therapeutic targets for treating nervous system trauma. The Atr-Check1 pathway is involved in cell cycle and the DNA damage response. Here, the authors show that the Atr-Check1 pathway can inhibit axon regeneration in response to Piezo-mediated mechanosensation, affecting functional recovery.
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影响因子：
3
作者：
Broadie, Kendal;Baumgartner, Stefan;Prokop, Andreas
通讯作者：
Prokop, Andreas
影响因子：
5.7
作者：
Blanquie, Oriane;Bradke, Frank
通讯作者：
Bradke, Frank
DOI：
10.1073/pnas.1412740111
发表时间：
2014-11-11
影响因子：
11.1
作者：
Blumenthal, Nils R.;Hermanson, Ola;Shastri, V. Prasad
通讯作者：
Shastri, V. Prasad
由机械敏感离子通道 PIEZO1 和组织力学介导的前馈机制促进胶质瘤侵袭。
影响因子：
16.2
作者：
Chen, Xin;Wanggou, Siyi;Huang, Xi
通讯作者：
Huang, Xi
影响因子：
3.7
作者：
Flegel C;Schöbel N;Altmüller J;Becker C;Tannapfel A;Hatt H;Gisselmann G
通讯作者：
Gisselmann G