Inhibiting amyloid-β cytotoxicity through its interaction with the cell surface receptor LilrB2 by structure-based design.
Inhibiting amyloid-β cytotoxicity through its interaction with the cell surface receptor LilrB2 by structure-based design.
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DOI：
10.1038/s41557-018-0147-z
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发表时间：
2018-12
期刊：
影响因子：
21.8
通讯作者：
Jiang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cao Q;Shin WS;Chan H;Vuong CK;Dubois B;Li B;Murray KA;Sawaya MR;Feigon J;Black DL;Eisenberg DS;Jiang L
抑制β-淀粉样蛋白（AAPs）和神经元细胞表面受体LilrB 2之间的相互作用已被认为是治疗阿尔茨海默病（AD）的潜在途径。支持这种方法，在LilrB 2同源物的遗传耗竭后，小鼠模型中AD样症状减少。在其致病的寡聚体状态下，ApeA与LilrB 2结合，触发突触丢失的途径。在这里，我们鉴定了A β（16 KLVFFA 21）的LilrB 2结合部分，并从与模拟苯丙氨酸残基的小分子复合的LilrB 2免疫球蛋白结构域D1 D2的晶体结构中鉴定了其在LilrB 2上的结合位点。在这个结构中，我们观察到两个口袋，可以容纳苯丙氨酸侧链的KLVFFA。通过诱变证实这些口袋是16 KLVFFA 21结合位点。罗塞塔对接揭示了一个合理的几何形状的ARAM-LilrB 2复合物，并协助小分子抑制剂的结构导向的选择。这些分子在体外和细胞表面上抑制Ablad 3-LilrB 2相互作用并降低Ablad 3细胞毒性，这表明这些抑制剂是针对AD的潜在治疗先导物。
Inhibiting the interaction between ß-amyloid (Aß) and a neuronal cell surface receptor, LilrB2, has been suggested as a potential route for treating Alzheimer’s disease (AD). Supporting this approach, AD-like symptoms are reduced in mouse models following genetic depletion of the LilrB2 homolog. In its pathogenic, oligomeric state, Aß binds to LilrB2, triggering a pathway to synaptic loss. Here we identified the LilrB2 binding moieties of Aß (16KLVFFA21) and identified its binding site on LilrB2 from a crystal structure of LilrB2 immunoglobulin domains D1D2 complexed to small molecules that mimic phenylalanine residues. In this structure, we observed two pockets that can accommodate the phenylalanine sidechains of KLVFFA. These pockets were confirmed to be 16KLVFFA21 binding sites by mutagenesis. Rosetta docking revealed a plausible geometry for the Aß-LilrB2 complex and assisted with the structure-guided selection of small molecule inhibitors. These molecules inhibit Aß-LilrB2 interactions in vitro and on the cell surface and reduce Aß cytotoxicity, which suggests these inhibitors are potential therapeutic leads against AD.
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影响因子：
21.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1126/science.aao2825
发表时间：
2017-10-06
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gremer L;Schölzel D;Schenk C;Reinartz E;Labahn J;Ravelli RBG;Tusche M;Lopez-Iglesias C;Hoyer W;Heise H;Willbold D;Schröder GF
通讯作者：
Schröder GF
DOI：
10.1523/jneurosci.0203-11.2011
发表时间：
2011-05-04
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Li S;Jin M;Koeglsperger T;Shepardson NE;Shankar GM;Selkoe DJ
通讯作者：
Selkoe DJ
DOI：
10.1073/pnas.97.19.10383
发表时间：
2000-09-12
影响因子：
11.1
作者：
Kuhlman, B;Baker, D
通讯作者：
Baker, D
影响因子：
16.2
作者：
Ashe, Karen H.;Zahs, Kathleen R.
通讯作者：
Zahs, Kathleen R.