Acetyl-lysine binding site of bromodomain-containing protein 4 (BRD4) interacts with diverse kinase inhibitors.
Acetyl-lysine binding site of bromodomain-containing protein 4 (BRD4) interacts with diverse kinase inhibitors.
复制标题
DOI：
10.1021/cb500072z
复制
发表时间：
2014-05-16
影响因子：
4
通讯作者：
Schoenbrunn, Ernst
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ember, Stuart W. J.;Zhu, Jin-Yi;Olesen, Sanne H.;Martin, Mathew P.;Becker, Andreas;Berndt, Norbert;Georg, Gunda I.;Schoenbrunn, Ernst
蛋白质的溴结构域和额外末端（BET）家族的成员对于识别组蛋白中的乙酰化赖氨酸（KAc）残基是必不可少的，并且已经成为癌症、炎症和避孕研究中有前途的药物靶标。在使用BRD 4的第一溴结构域（BRD 4 -1）针对激酶抑制剂文库的共结晶筛选活动中，我们鉴定并表征了14种激酶抑制剂（10种不同的化学支架）作为KAc结合位点的配体。其中，PLK 1抑制剂BI 2536和JAK 2抑制剂TG 101209显示出对BRD 4的最强抑制潜力（IC 50分别为25 nM和130 nM）和对BET布罗莫结构域的高选择性。比较结构分析揭示了KAc结合位点中激酶铰链结合支架的显著不同的结合模式，表明BET蛋白是不同激酶抑制剂的潜在脱靶。结合，这些发现提供了一个新的结构框架，合理设计下一代BET选择性和双重活性的BET激酶抑制剂。
Members of the bromodomain and extra terminal (BET) family of proteins are essential for the recognition of acetylated lysine (KAc) residues in histones and have emerged as promising drug targets in cancer, inflammation, and contraception research. In co-crystallization screening campaigns using the first bromodomain of BRD4 (BRD4-1) against kinase inhibitor libraries, we identified and characterized 14 kinase inhibitors (10 distinct chemical scaffolds) as ligands of the KAc binding site. Among these, the PLK1 inhibitor BI2536 and the JAK2 inhibitor TG101209 displayed strongest inhibitory potential against BRD4 (IC50 = 25 nM and 130 nM, respectively) and high selectivity for BET bromodomains. Comparative structural analysis revealed markedly different binding modes of kinase hinge-binding scaffolds in the KAc binding site, suggesting that BET proteins are potential off-targets of diverse kinase inhibitors. Combined, these findings provide a new structural framework for the rational design of next-generation BET-selective and dual-activity BET-kinase inhibitors.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.7
作者：
Krueger BJ;Varzavand K;Cooper JJ;Price DH
通讯作者：
Price DH
影响因子：
64.5
作者：
Matzuk MM;McKeown MR;Filippakopoulos P;Li Q;Ma L;Agno JE;Lemieux ME;Picaud S;Yu RN;Qi J;Knapp S;Bradner JE
通讯作者：
Bradner JE
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
14.8
作者：
Knapp, Stefan;Arruda, Paulo;Zuercher, William J.
通讯作者：
Zuercher, William J.
DOI：
10.1124/jpet.106.109058
发表时间：
2006-12-01
影响因子：
3.5
作者：
Braselmann, Sylvia;Taylor, Vanessa;Masuda, Esteban S.
通讯作者：
Masuda, Esteban S.