The essential M. tuberculosis Clp protease is functionally asymmetric in vivo.
The essential M. tuberculosis Clp protease is functionally asymmetric in vivo.
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DOI：
10.1126/sciadv.abn7943
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发表时间：
2022-05-06
期刊：
影响因子：
13.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
CLP蛋白水解酶系统是一种很有前途的抗结核分枝杆菌(Mtb)的非标准药物靶点。与在大肠杆菌中不同的是，Mtb CLP蛋白酶由两个不同的蛋白水解亚单位ClpP1和ClpP2组成，它们分解由伴侣ClpX和ClpC1提供的底物。虽然生化方法揭示了结核分枝杆菌CLP酶的独特方面，但其重要性使活体研究变得复杂。为了解决这一差距，我们利用新的遗传工具来机械地询问Mtb CLP蛋白酶在体内的重要性。在验证生化模型的某些方面时，我们出人意料地发现，只有ClpP1的蛋白分解活性，而不是ClpP2的蛋白分解活性，对于底物降解、结核杆菌的生长和感染是必不可少的。我们的观察不仅支持Mtb CLP生物学的修订模型，其中ClpP2支架以伴侣结合，而ClpP1提供复合体的基本蛋白分解活性；它们也对正在进行的抑制剂开发以实现这一新兴的治疗靶点具有重要意义。功能不对称：MTB ClpP2参与伴侣，而ClpP1提供CLP复合体的基本蛋白分解活性。
The Clp protease system is a promising, noncanonical drug target against Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Unlike in Escherichia coli, the Mtb Clp protease consists of two distinct proteolytic subunits, ClpP1 and ClpP2, which hydrolyze substrates delivered by the chaperones ClpX and ClpC1. While biochemical approaches uncovered unique aspects of Mtb Clp enzymology, its essentiality complicates in vivo studies. To address this gap, we leveraged new genetic tools to mechanistically interrogate the in vivo essentiality of the Mtb Clp protease. While validating some aspects of the biochemical model, we unexpectedly found that only the proteolytic activity of ClpP1, but not of ClpP2, is essential for substrate degradation and Mtb growth and infection. Our observations not only support a revised model of Mtb Clp biology, where ClpP2 scaffolds chaperone binding while ClpP1 provides the essential proteolytic activity of the complex; they also have important implications for the ongoing development of inhibitors toward this emerging therapeutic target. Functional asymmetry: Mtb ClpP2 engages chaperones, while ClpP1 provides the essential proteolytic activity of the Clp complex.
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