DNA hypermethylation regulates the expression of members of the Mu-class glutathione S-transferases and glutathione peroxidases in Barrett's adenocarcinoma.
DNA hypermethylation regulates the expression of members of the Mu-class glutathione S-transferases and glutathione peroxidases in Barrett's adenocarcinoma.
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DOI：
10.1136/gut.2007.146290
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发表时间：
2009-01
期刊：
影响因子：
24.5
通讯作者：
El-Rifai W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Peng DF;Razvi M;Chen H;Washington K;Roessner A;Schneider-Stock R;El-Rifai W
活性氧的积累和随后的氧化性 DNA 损伤是巴雷特食管 (BE) 发展及其进展为巴雷特发育不良 (BD) 和腺癌 (BAC) 的基础。我们系统地分析了谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX) 家族 23 个基因的启动子区域。本研究采用了定量亚硫酸氢盐焦磷酸测序、实时 RT-PCR (qRT-PCR)、蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 分析方法。我们鉴定了 14 个基因，其转录起始位点周围有 CpG 岛； GST（M2-M5、A4、P1、Z1、T2、O1-O2）和 GPX（GPX1、GPX3、GPX4、GPX7）。对初始 20 个初级样品的分析表明，超过一半的 BAC 样品存在启动子 DNA 高甲基化和 GPX3、GPX7、GSTM2、GSTM3 和 GSTM5 的 mRNA 下调。对 159 个原始人类样本（37 个正常、11 个 BE、11 个 BD 和 100 个 BAC）的进一步分析表明 BAC 中 GPX3 (62%)、GPX7 (67%)、GSTM2 (69.1%) 和 GSTM3 (15%) 频繁高甲基化（≥10% 甲基化）。 GPX3 (P<.0001)、GPX7 (P=.002)、GSTM2 (P<.0001) 和 GSTM5 (P=.01) 的 DNA 甲基化与 mRNA 表达水平之间存在显着负相关。用 5-Aza-2’-deoxycytidine 和 Trichostatin-A 处理食管癌细胞系导致甲基化模式逆转，并在 mRNA 和蛋白质水平上重新表达这些基因。对包含 75 个 BAC 和正常鳞状食管样本的组织微阵列进行 GPX3、GPX7 和 GSTM2 的 IHC 分析表明，肿瘤中没有到弱染色（GPX3 为 52%，GPX7 为 57%，GSTM2 为 45%），而正常样本中则有中度到强的免疫染色。谷胱甘肽途径成员的表观遗传失活可能是巴雷特肿瘤发生的重要机制。
The accumulation of reactive oxygen species and subsequent oxidative DNA damage underlie the development of Barrett's esophagus (BE) and its progression to Barrett's dysplasia (BD) and adenocarcinoma (BAC). We systematically analyzed the promoter regions of 23 genes of the Glutathione S-transferase (GST) and Glutathione peroxidase (GPX) families. Quantitative bisulfite pyrosequencing, real-time RT-PCR (qRT-PCR), Western blot, and immunohistochemical (IHC) analysis methods were utilized in this study. We identified 14 genes that have CpG islands around their transcription start sites; GSTs (M2-M5, A4, P1, Z1, T2, O1-O2) and GPXs (GPX1, GPX3, GPX4, GPX7). Analysis of an initial set of 20 primary samples demonstrated promoter DNA hypermethylation and mRNA down-regulation of GPX3, GPX7, GSTM2, GSTM3, and GSTM5 in more than half of the BACs samples. Further analysis of 159 primary human samples (37 normal, 11 BE, 11 BD, and 100 BACs) indicated frequent hypermethylation (≥10% methylation) of GPX3 (62%), GPX7 (67%), GSTM2 (69.1%), and GSTM3 (15%) in BACs. A significant inverse correlation between DNA methylation and mRNA expression level was shown for GPX3 (P<.0001), GPX7 (P=.002), GSTM2 (P<.0001), and GSTM5 (P=.01). Treatment of esophageal cancer cell lines with 5-Aza-2’-deoxycytidine and Trichostatin-A led to reversal of the methylation pattern and re-expression of these genes at the mRNA and protein levels. The IHC analysis of GPX3, GPX7, and GSTM2 on a tissue microarray that contained 75 BACs with normal squamous esophageal samples demonstrated an absent-to-weak staining in tumors (52% for GPX3, 57% for GPX7, and 45% for GSTM2) and a moderate-to-strong immunostaining in normal samples. Epigenetic inactivation of members of the glutathione pathway can be an important mechanism in Barrett's tumorigenesis.
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