Tau promotes neurodegeneration via DRP1 mislocalization in vivo.
Tau promotes neurodegeneration via DRP1 mislocalization in vivo.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2012.06.026
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发表时间：
2012-08-23
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Feany MB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
DuBoff B;Götz J;Feany MB
线粒体异常在阿尔茨海默病和相关的神经退行性疾病中已有记录，但线粒体变化与神经退行性疾病之间的因果关系以及促进线粒体功能障碍的具体机制尚不清楚。在这里，我们发现人类tau的表达导致果蝇和小鼠神经元中线粒体的延长。延长伴随着线粒体功能障碍和细胞周期介导的细胞死亡，在体内可以通过遗传恢复线粒体分裂和融合的适当平衡来挽救。我们之前已经证明，tau对肌动蛋白的稳定是蛋白质神经毒性的关键。在这里，我们展示了肌动蛋白和肌球蛋白在调节线粒体分裂中的保守作用，并表明过度的肌动蛋白稳定化抑制了分裂蛋白Drp1与线粒体的结合，导致线粒体延长和随后的神经毒性。因此，我们的结果确定肌动蛋白介导的线粒体动力学破坏是活体神经元tau毒性的直接机制。
Mitochondrial abnormalities have been documented in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative disorders, but the causal relationship between mitochondrial changes and neurodegeneration, as well as the specific mechanisms promoting mitochondrial dysfunction, are not clear. Here we find that expression of human tau results in elongation of mitochondria in both Drosophila and mouse neurons. Elongation is accompanied by mitochondrial dysfunction and cell cycle-mediated cell death, which can be rescued in vivo by genetically restoring the proper balance of mitochondrial fission and fusion. We have previously demonstrated that stabilization of actin by tau is critical for neurotoxicity of the protein. Here we demonstrate a conserved role for actin and myosin in regulating mitochondrial fission, and show that excess actin stabilization inhibits association of the fission protein DRP1 with mitochondria leading to mitochondrial elongation and subsequent neurotoxicity. Our results thus identify actin-mediated disruption of mitochondrial dynamics as a direct mechanism of tau toxicity in neurons in vivo.
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影响因子：
9.2
作者：
De Vos, KJ;Allan, VJ;Sheetz, MP
通讯作者：
Sheetz, MP
DOI：
10.1083/jcb.200601067
发表时间：
2006-05-22
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Glater EE;Megeath LJ;Stowers RS;Schwarz TL
通讯作者：
Schwarz TL
影响因子：
4.3
作者：
Bratic, Ivana;Trifunovic, Aleksandra
通讯作者：
Trifunovic, Aleksandra
DOI：
10.1083/jcb.200211046
发表时间：
2003-01-20
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Chen H;Detmer SA;Ewald AJ;Griffin EE;Fraser SE;Chan DC
通讯作者：
Chan DC
影响因子：
3.5
作者：
Iijima-Ando, Kanae;Zhao, LiJuan;Iijima, Koichi
通讯作者：
Iijima, Koichi