Evaluating biological activity of compounds by transcription factor activity profiling.
Evaluating biological activity of compounds by transcription factor activity profiling.
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DOI：
10.1126/sciadv.aar4666
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发表时间：
2018-09
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Makarov SS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Medvedev A;Moeser M;Medvedeva L;Martsen E;Granick A;Raines L;Zeng M;Makarov S Jr;Houck KA;Makarov SS
转录因子活性分析揭示了受干扰的生物途径和细胞系统的不变特征。评价化合物的生物活性是生物医学研究的重要目标。我们表明，人们可以推断化合物的生物活性，通过评估调节基因表达的转录因子（TF）的活性。使用多重报告系统，FACTORIAL，我们的特点是细胞反应的化合物的定量签名，TF活性曲线（TFAP）。我们发现，生物途径的扰动在人类细胞中引起不同的TFAP签名。出乎意料的是，相同途径的干扰物都产生了相同的TFAP，无论它们在哪里或如何干扰。我们发现不变的TFAP线粒体，组蛋白脱乙酰酶，泛素/蛋白酶体途径抑制剂;细胞骨架破坏剂;和DNA损伤剂。使用这些不变的签名允许直接识别的化合物与指定的生物活性之间的未表征的化学品。此外，这种方法使我们能够评估多药理学药物的多种生物活性。因此，TF活性分析通过鉴定受干扰的生物途径提供了化合物生物活性的直接评估。
Transcription factor activity profiling reveals invariant signatures of perturbed biological pathways and cell systems. Assessing the biological activity of compounds is an essential objective of biomedical research. We show that one can infer the bioactivity of compounds by assessing the activity of transcription factors (TFs) that regulate gene expression. Using a multiplex reporter system, the FACTORIAL, we characterized cell response to a compound by a quantitative signature, the TF activity profile (TFAP). We found that perturbagens of biological pathways elicited distinct TFAP signatures in human cells. Unexpectedly, perturbagens of the same pathway all produced identical TFAPs, regardless of where or how they interfered. We found invariant TFAPs for mitochondrial, histone deacetylase, and ubiquitin/proteasome pathway inhibitors; cytoskeleton disruptors; and DNA-damaging agents. Using these invariant signatures permitted straightforward identification of compounds with specified bioactivities among uncharacterized chemicals. Furthermore, this approach allowed us to assess the multiple bioactivities of polypharmacological drugs. Thus, TF activity profiling affords straightforward assessment of the bioactivity of compounds through the identification of perturbed biological pathways.
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影响因子：
6.7
作者：
Baptista, Marta;Publicover, Stephen J.;Ramalho-Santos, Joao
通讯作者：
Ramalho-Santos, Joao
影响因子：
4.5
作者：
Binukumar, B. K.;Bal, Amanjit;Gill, Kiran Dip
通讯作者：
Gill, Kiran Dip
影响因子：
3.3
作者：
Grizard, Genevieve;Ouchchane, Lemlih;Janny, Laurent
通讯作者：
Janny, Laurent
DOI：
10.1073/pnas.0701764104
发表时间：
2007-05-22
影响因子：
11.1
作者：
Fritsche, Ellen;Schaefer, Claudia;Krutmann, Jean
通讯作者：
Krutmann, Jean
影响因子：
4.1
作者：
Kavlock, Robert;Chandler, Kelly;Dix, David
通讯作者：
Dix, David