De novo design of quinazoline derivatives as CDK2 inhibitors: 3D-QSAR, molecular fragment replacement and Volsurf predictions
De novo design of quinazoline derivatives as CDK2 inhibitors: 3D-QSAR, molecular fragment replacement and Volsurf predictions
复制标题
作为 CDK2 抑制剂的喹唑啉衍生物的从头设计：3D-QSAR、分子片段替换和 Volsurf 预测
DOI：
10.1080/08927022.2011.563302
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发表时间：
2011-08
影响因子：
2.1
通讯作者：
Zhang, Wei-Wei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Jian;Leng, Ying;Lu, Tao;Chen, Ya-Dong;Liu, Hai-Chun;Lin, Guo-Wu;Yang, Tao-Tao;Yuan, Hao-Liang;Ran, Ting;Lu, Shuai;Zhang, Wei-Wei
细胞周期蛋白依赖性激酶2（Cyclin-dependent kinase 2，CDK 2）是近年来发现的一个重要的药物靶点，具有广泛的治疗潜力。为了设计对CDK 2具有增强抑制效力的化合物，对一类有效的CDK 2抑制剂吡唑并[4，3-h]喹唑啉衍生物进行了3D-QSAR和分子片段置换研究。3D-QSAR模型的等高线揭示了与CDK 2活性位点相关的抑制剂的重要结构特征。在吡唑并[4，3-h]喹唑啉核的基础上，在三个重要位置上的不同取代基被不同的分子片段取代。然后用稳健的3D-QSAR模型对由具有吡唑并[4，3-h]喹唑啉核的片段组装产生的化合物进行评分。此外，通过Volsurf预测这些化合物的吸收、分布、代谢和排泄特性，以排除不适当的化合物。最终得到31个新的潜在化合物。这些结果促使我们进一步优化和设计新的潜在抑制剂。
Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) has appeared as an important drug target over the years with a multitude of therapeutic potentials. To design compounds with enhanced inhibitory potencies against CDK2, 3D-QSAR and molecular fragment replacement studies were performed on the pyrazolo[4,3-h]quinazoline derivatives, a class of potent CDK2 inhibitors. The contours of 3D-QSAR model revealed important structural features of the inhibitors related to the active site of CDK2. Based on the pyrazolo[4,3-h]quinazoline core, the different substituents at three important points were replaced with diverse molecular fragments. The compounds resulting from fragments assembly with pyrazolo[4,3-h]quinazoline core were then scored with the robust 3D-QSAR model. Furthermore, the absorption, distribution, metabolism and excretion properties of these compounds were predicted by Volsurf to eliminate inappropriate compounds. Thirty-one new potential compounds were finally obtained. These results initiated us to further optimise and design new potential inhibitors.
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