Inhibiting BCKDK in triple negative breast cancer suppresses protein translation, impairs mitochondrial function, and potentiates doxorubicin cytotoxicity.
Inhibiting BCKDK in triple negative breast cancer suppresses protein translation, impairs mitochondrial function, and potentiates doxorubicin cytotoxicity.
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DOI：
10.1038/s41420-021-00602-0
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发表时间：
2021-09-15
影响因子：
7
通讯作者：
Pulinilkunnil T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Biswas D;Slade L;Duffley L;Mueller N;Dao KT;Mercer A;Pakkiriswami S;El Hiani Y;Kienesberger PC;Pulinilkunnil T
三阴性乳腺癌 (TNBC) 的特点是生存率低、预后差以及对阿霉素 (DOX) 等细胞毒性化疗药物逐渐产生耐药性。 DOX 的临床实用性因其随时间推移而显现的心脏毒性和耐药作用而受到限制。为了诱导化疗耐药性，TNBC 重新连接致癌基因表达和细胞信号传导途径。最近的研究表明，支链氨基酸（BCAA）代谢的重编程有利于肿瘤的生长和存活。支链酮酸脱氢酶激酶 (BCKDK) 是 BCAA 分解代谢途径限速酶的调节激酶，据报道可激活 RAS/RAF/MEK/ERK 信号传导以促进肿瘤细胞增殖。然而，BCKDK 作用是否会重塑 TNBC 增殖和存活本身并影响对 DOX 诱导的基因毒性应激的易感性，仍有待探索。用 DOX 处理的 TNBC 细胞表现出 BCKDK 表达和细胞内 BCKA 减少。 TNBC 细胞系中 BCKDK 的遗传和药理学抑制也显示出细胞内和分泌的 BCKA 的类似减少。 TNBC 细胞中 BCKDK 沉默可下调线粒体代谢基因，减少电子复合物蛋白表达、耗氧量和 ATP 产生。 BCKDK 沉默细胞的转录组分析证实了线粒体代谢网络的失调和细胞凋亡信号通路的上调。此外，BCKDK 抑制与同时 DOX 治疗加剧了细胞凋亡、半胱天冬酶活性和 TNBC 增殖的丧失。在 TNBC 中抑制 BCKDK 还会上调 sestrin 2，同时减少 mTORC1 信号传导和蛋白质合成。总体而言，TNBC 中 BCKDK 作用的丧失会重塑 BCAA 通量，减少蛋白质翻译，从而引发细胞死亡、ATP 不足和对基因毒性应激的敏感性。提议的机制。阿霉素 (DOX) 通过下调 BCKDK 和增加细胞内 BCKA 的清除来靶向 TNBC 中的 BCAA 分解代谢途径。 B BCKDK 的遗传或药理学（高 BT2 浓度）抑制会导致细胞死亡增加、细胞内 BCKA 减少、线粒体功能失调、ATP 不足、SESN2 激活以及 mTORC1 信号传导和蛋白质合成抑制。 C BCKDK 抑制（siRNA 介导或低 BT2 浓度）会加剧 DOX 诱导的细胞毒性和 caspase 活性。
Triple-negative breast cancers (TNBCs) are characterized by poor survival, prognosis, and gradual resistance to cytotoxic chemotherapeutics, like doxorubicin (DOX). The clinical utility of DOX is limited by its cardiotoxic and chemoresistant effects that manifest over time. To induce chemoresistance, TNBC rewires oncogenic gene expression and cell signaling pathways. Recent studies have demonstrated that reprogramming of branched-chain amino acids (BCAAs) metabolism facilitates tumor growth and survival. Branched-chain ketoacid dehydrogenase kinase (BCKDK), a regulatory kinase of the rate-limiting enzyme of the BCAA catabolic pathway, is reported to activate RAS/RAF/MEK/ERK signaling to promote tumor cell proliferation. However, it remains unexplored if BCKDK action remodels TNBC proliferation and survival per se and influences susceptibility to DOX-induced genotoxic stress. TNBC cells treated with DOX exhibited reduced BCKDK expression and intracellular BCKAs. Genetic and pharmacological inhibition of BCKDK in TNBC cell lines also showed a similar reduction in intracellular and secreted BCKAs. BCKDK silencing in TNBC cells downregulated mitochondrial metabolism genes, reduced electron complex protein expression, oxygen consumption, and ATP production. Transcriptome analysis of BCKDK silenced cells confirmed dysregulation of mitochondrial metabolic networks and upregulation of the apoptotic signaling pathway. Furthermore, BCKDK inhibition with concurrent DOX treatment exacerbated apoptosis, caspase activity, and loss of TNBC proliferation. Inhibition of BCKDK in TNBC also upregulated sestrin 2 and concurrently decreased mTORC1 signaling and protein synthesis. Overall, loss of BCKDK action in TNBC remodels BCAA flux, reduces protein translation triggering cell death, ATP insufficiency, and susceptibility to genotoxic stress. Proposed mechanism. A Doxorubicin (DOX) targets the BCAA catabolic pathway in TNBCs, by downregulating BCKDK and augmenting clearance of intracellular BCKAs. B Genetic or pharmacological (high BT2 concentration) inhibition of BCKDK results in increased cell death, decreased intracellular BCKAs, dysregulated mitochondrial function, ATP insufficiency, SESN2 activation, and inhibition of mTORC1 signaling and protein synthesis. C BCKDK inhibition (siRNA mediated or low-BT2 concentration) exacerbates DOX-induced cytotoxicity and caspase activity.
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影响因子：
29
作者：
Pavlova NN;Thompson CB
通讯作者：
Thompson CB
DOI：
10.1016/j.bbagen.2017.02.019
发表时间：
2017-05-01
影响因子：
3
作者：
Dartier, Julie;Lemaitre, Elsa;Dumas, Jean-Francois
通讯作者：
Dumas, Jean-Francois
DOI：
10.1083/jcb.200208089
发表时间：
2003-01-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Ricci JE;Gottlieb RA;Green DR
通讯作者：
Green DR
影响因子：
8
作者：
Peng H;Wang Y;Luo W
通讯作者：
Luo W
DOI：
10.1016/j.biocel.2014.01.025
发表时间：
2014-05-01
影响因子：
4
作者：
Moreno-Sanchez, Rafael;Marin-Hernandez, Alvaro;Rodriguez-Enriquez, Sara
通讯作者：
Rodriguez-Enriquez, Sara