Diphenyl Diselenide Protects Motor Neurons through Inhibition of Microglia-Mediated Inflammatory Injury in Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Diphenyl Diselenide Protects Motor Neurons through Inhibition of Microglia-Mediated Inflammatory Injury in Amyotrophic Lateral Sclerosis.
复制标题
二苯基二硒化物通过抑制肌萎缩侧索硬化症中小胶质细胞介导的炎症损伤来保护运动神经元。
DOI：
10.1016/j.phrs.2021.105457
复制
发表时间：
2021-01
影响因子：
9.3
通讯作者：
Honglin Feng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chunting Zhang;Hongyong Wang;Weiwei Liang;Yueqing Yang;Chaohua Cong;Ying Wang;Shuyu Wang;Xudong Wang;Di Wang;Di Huo;Honglin Feng
小胶质细胞介导的神经炎症反应和神经元损伤被认为是一种自我推进的进行性循环，与肌萎缩侧索硬化症（ALS）神经变性的进展密切相关。二苯基二硒化物（DPDS）是一种简单的有机硒化合物，已知具有多种药理学特性。本研究的目的是探讨 DPDS 对 ALS 模型中小胶质细胞介导的神经炎症损伤的神经保护作用。我们发现 DPDS 预处理抑制了 LPS 诱导的 IκB/NF-κB 通路激活以及随后激活的原代 hSOD1G93A 小胶质细胞释放促炎因子。此外，DPDS 通过降低 NO 和 ROS 水平来减少蛋白质硝化，从而抑制 NLRP3 炎症小体激活，NO 和 ROS 水平的低水平分别与导致 iNOS 和 NOX2 下调的 NF-κB 抑制有关。值得注意的是，在此细胞模型中，DPDS 介导的 ROS 减弱与 Nrf2 激活无关。此外，在没有激活的小胶质细胞的情况下，DPDS对单个hSOD1G93A-NSC34细胞没有显着影响；然而，在体外神经元-小胶质细胞条件培养和共培养实验中，DPDS 保护运动神经元免受 LPS 或 BzATP 刺激的小胶质细胞激活引起的神经毒性损伤。上述观察结果表明，DPDS 提供的神经保护作用与抑制 ALS 中小胶质细胞介导的神经炎症有关，这在体内得到了进一步验证，如 hSOD1G93A 转基因小鼠运动缺陷的改善、生存时间的延长以及运动神经元丢失和反应性小胶质细胞增生的减少。总而言之，我们的结果表明，DPDS 通过抑制 IκB/NF-κB 通路和 NLRP3 炎性体激活来灭活小胶质细胞，从而在 ALS 模型中引起神经保护，这表明 DPDS 可能是 ALS 潜在治疗的有希望的候选者。
Microglia-mediated neuroinflammatory response and neuron damage are considered as a self-propelling progressive cycle, being strongly implicated in the progression of neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Diphenyl diselenide (DPDS), a simple organoselenium compound, has been known to possess multiple pharmacological properties. The purpose of this study was to explore the neuroprotective effects of DPDS against microglia-mediated neuroinflammatory injury in ALS models. We found that DPDS pretreatment inhibited LPS-induced activation of IκB/NF-κB pathway and subsequent release of proinflammatory factors from activated primaryhSOD1G93Amicroglia. Moreover, DPDS suppressed NLRP3 inflammasome activation by decreasing protein nitration via reduction in NO and ROS levels, whose low levels are related to NF-κB inhibition responsible for iNOS and NOX2 down-regulations, respectively. Notably, DPDS-mediated ROS attenuation was not linked to Nrf2 activation in this cellular model. Furthermore, in the absence of activated microglia, DPDS has no significant effect on the individualhSOD1G93A-NSC34 cells; however, inin vitroneuron-microglia conditional culture and co-culture experiments, DPDS protected motor neurons from neurotoxic damage caused by LPS or BzATP-stimulated microglia activation. Above observations suggest that DPDS-afforded neuroprotection is linked to inhibition of microglia-mediated neuroinflammation in ALS, which was further verifiedin vivoas shown by improvements of motor deficits, prolonged survival, and reduction of motor neuron loss and reactive microgliosis inhSOD1G93Atransgenic mouse. Altogether, our results show that DPDS elicited neuroprotection in ALS models through inactivation of microglia by inhibiting IκB/NF-κB pathway and NLRP3 inflammasome activation, suggesting that DPDS may be a promising candidate for potential therapy for ALS.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.3
作者：
Liao, Bing;Zhao, Weihua;Beers, David R.;Henkel, Jenny S.;Appel, Stanley H.
通讯作者：
Appel, Stanley H.
神经炎症在肌萎缩侧索硬化症中的作用：细胞机制和治疗意义
影响因子：
7.3
作者：
Liu J;Wang F
通讯作者：
Wang F
影响因子：
64.8
作者：
Brian M. Owens
通讯作者：
Brian M. Owens
影响因子：
9.9
作者：
Alexianu, ME;Kozovska, M;Appel, SH
通讯作者：
Appel, SH
影响因子：
5.3
作者：
Keller, A. Florence;Gravel, Mathieu;Kriz, Jasna
通讯作者：
Kriz, Jasna